Komplexa interaktioner mellan ö-celler #
Det finns övertygande bevis för komplexa interaktioner inom de Langerhanska öarna, medierade av molekyler som frisätts från öarnas endokrina celler (Figur 6.2). Även om vissa av dessa interaktioners fysiologiska relevans fortfarande är oklar, diskuteras här några intra-ö-faktorer som tros påverka insulinsekretionen.
Insulin: autokrin och parakrin reglering #
Det är nu klart att β-celler uttrycker insulinreceptorer och associerade intracellulära signaleringskomponenter, vilket antyder förekomsten av autokrin och/eller parakrin feedbackreglering av β-cellens funktion. Tidigare hypoteser om att utsöndrat insulin reglerar sin egen sekretion har dock inte bekräftats. Istället verkar insulinens huvudsakliga feedbackfunktion i β-celler vara att:
- Reglera genuttryck i β-celler.
- Påverka β-cellmassan genom effekter på proliferation och apoptos.
Glukagon: stimulering av insulinsekretion #
Glukagon är ett peptidhormon bestående av 29 aminosyror som utsöndras av öarnas α-celler. Dess prekursor, proglukagon, genomgår post-translationell processning i tarmen för att bilda andra peptider med olika biologiska funktioner, såsom:
- GLP-1: Ett “inkretin”-hormon som stimulerar insulinsekretion.
- GLP-2: Främjar tillväxt av tarmslemhinnan.
Reglering och effekt
Glukagonsekretion regleras av näringsämnen, ö-hormoner, gastrointestinala hormoner och det autonoma nervsystemet. Hypoglykemi och sympatisk nervaktivitet är viktiga stimulatorer. Glukagon förstärker insulinsekretion genom att aktivera adenylatcyklas via ett stimulerande G-protein, vilket ökar intracellulärt cykliskt AMP.
Somatostatin: hämmande funktion #
Somatostatin (SST) produceras av öarnas δ-celler samt i centrala nervsystemet och gastrointestinala systemets D-celler. Hormonet verkar främst som en hämmare av både endokrin och exokrin sekretion.
Reglering och receptorer
SST-14 och SST-28 är de huvudsakliga formerna av somatostatin. Sekretionen regleras av näringsämnen, endokrina och neurala faktorer. Öarna uttrycker fem olika somatostatinreceptorer (SSTR), där:
- SSTR5: Hämmar insulinsekretion.
- SSTR2: Hämmar glukagonsekretion.
Somatostatin verkar genom att hämma adenylatcyklas, minska cykliskt AMP och hyperpolarisera β-cellens membran, vilket minskar intracellulärt kalcium och hämmar hormonfrisättning.
Pankreatiskt polypeptid (PP) #
Pankreatiskt polypeptid (PP) är en peptid med 36 aminosyror som produceras av PP-celler i öarnas mantel, främst i bukspottkörtelns huvud.
Sekretionen regleras huvudsakligen av kolinerg parasympatisk stimulering. Trots detta är den fysiologiska funktionen av PP, både som cirkulerande hormon och intra-ö-signal, fortfarande osäker.
Ghrelin: inhibitorisk roll #
Ghrelin är en peptid med 23 aminosyror som först identifierades i mag-tarmsystemet men som också uttrycks i öarnas ε-celler. Dessa celler är lokaliserade i ö-manteln hos gnagare och är utvecklingsmässigt distinkta från klassiska endokrina ö-celler.
Reglerande roll
Den fysiologiska funktionen av ghrelin från ε-celler är ännu inte klarlagd. Experimentella data tyder dock på att ghrelin har en hämmande roll i regleringen av insulinsekretion, liknande den somatostatin från δ-celler har.
Neural reglering av insulinsekretion #
Förekomsten av nervfibrer i samband med Langerhanska öar upptäcktes för över 100 år sedan med hjälp av silverfärgningstekniker. Det är nu väl etablerat att öarna är innerverade av kolinerga, adrenerga och peptiderga autonoma nerver.
Parasympatiska (kolinerga) fibrer har sitt ursprung i den dorsala motoriska vaguskärnan, medan sympatiska (adrenerga) fibrer kommer från de större och mellersta splankniska nerverna. Dessa nerver tränger in i bukspottkörteln och slutar nära ö-cellernas yta. Autonom nervreglering är avgörande för att reglera insulinsekretion:
- Parasympatiska nerver: Ökar insulinutsöndringen.
- Sympatiska nerver: Minskar insulinutsöndringen.
Autonom nervaktivitet spelar också en roll i insulinsekretionens cefaliska fas under födointag, synkronisering av hormonsvängningar och vid metaboliska stressresponser.
Neurotransmittorer: acetylkolin och noradrenalin
Parasympatisk innervation
Parasympatiska nervfibrer som innerverar öarna är postganglioniska och härstammar från intrapankreatiska ganglier, vilka styrs av preganglioniska fibrer från den dorsala vaguskärnan. Acetylkolin är den huvudsakliga postganglioniska parasympatiska neurotransmittorn och stimulerar frisättning av insulin och glukagon i många däggdjursarter.
- Verkan av acetylkolin i β-celler:
- Binder till M3-receptorer.
- Aktiverar fosfolipas C (PLC), vilket genererar IP3 och DAG.
- Förstärker glukosens effekter genom att öka cytosoliskt kalcium och aktivera PKC.
- Aktiverar PLA2, som producerar arakidonsyra (AA) och lysophosfatidylkolin, vilket ytterligare förstärker näringsinducerad insulinsekretion.
- Depolariserar plasmamembranet genom att påverka Na+-konduktivitet, vilket leder till ökade kalciumnivåer.
Sympatisk innervation
Öarna mottar också omfattande sympatisk innervation från postganglioniska nerver med cellkroppar i celiaka och paravertebrala ganglier, medan preganglioniska nerver härstammar från hypotalamus.
- Noradrenalins effekter:
- Stimulering via β2-adrenoreceptorer: Aktiverar adenylatcyklas, ökar cykliskt AMP och stimulerar insulinsekretion.
- Hämning via α2-adrenoreceptorer: Minskar cykliskt AMP, sänker kalciumnivåer och verkar hämmande vid en senare punkt i stimulus-sekretionskopplingen.
- Artersskillnader: Hos människor har β-adrenerga agonister en stimulerande effekt på insulinsekretion, medan de hos gnagare är ineffektiva. Noradrenalin stimulerar även glukagonfrisättning från α-celler via både β- och α2-receptorer.
Katekolaminer från binjuremärgen
Cirkulerande katekolaminer (främst adrenalin) som utsöndras av binjuremärgen kan påverka ö-hormonsekretionen genom att interagera med adrenoreceptorer uttryckta på α- och β-celler. Adrenalinens effekter på öarna är således både direkta och indirekta, beroende på receptortyper och hormonsignalering.
Inkretiner och adipokiner: reglering av insulinsekretion #
Det har länge varit känt att insulinsekretionen är mer effektiv efter oral glukostillförsel jämfört med intravenös administration. Denna förbättrade insulinsekretion beror på frisättningen av inkretinhormoner från mag-tarmkanalen.
Bland de viktigaste inkretinhormonerna som förstärker insulinfrisättningen efter måltid är glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), glukosberoende insulinotrop peptid (GIP) och kolecystokinin (CCK).
Dessa hormoner frisätts från specialiserade endokrina celler i mag-tarmkanalen som svar på näringsabsorption och transporteras via blodet till β-cellerna, där de binder till specifika receptorer och stimulerar insulinfrisättning.
Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)
GLP-1 frisätts från intestinala L-celler som svar på närvaro av kolhydrater, lipider och proteiner i tarmen. Detta hormon bildas genom klyvning av proglukagon av enzymet prohormonkonvertas 1–3. GLP-1 bryts snabbt ned av enzymet dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4), vilket begränsar dess halveringstid till mindre än två minuter.
Endast de trimmade formerna GLP-1 (7–36) amide och GLP-1 (7–37) är biologiskt aktiva och potenta stimulatorer av insulinfrisättning. På grund av dess korta halveringstid har syntetiska analoger utvecklats, såsom exenatid och liraglutid. Exenatid, en GLP-1-analog från Gilaödlans saliv, är resistent mot DPP-4 och har en halveringstid på cirka två timmar. Liraglutid, med sin förlängda halveringstid på över tolv timmar, binder till plasmaalbumin och undviker nedbrytning av DPP-4.
Förutom GLP-1-analoger används DPP-4-hämmare som sitagliptin kliniskt för att förlänga endogena GLP-1-nivåer och förbättra glykemisk kontroll. GLP-1 och dess analoger verkar genom G-proteinkopplade receptorer, vilka aktiverar adenylatcyklas och ökar nivåerna av cykliskt AMP, vilket stimulerar insulinfrisättning.
Glukosberoende insulinotrop peptid (GIP)
GIP är en peptid som frisätts av K-celler i duodenum och jejunum som svar på näringsämnen som glukos, aminosyror och långkedjiga fettsyror. Ursprungligen kallades GIP “gastrisk inhiberande polypeptid” eftersom det kunde hämma magsyrasekretion.
Dess huvudsakliga funktion är dock att stimulera insulinfrisättning på ett glukosberoende sätt. GIP binder till Gs-kopplade receptorer på β-cellernas membran och aktiverar signalvägar som stimulerar insulinsekretion. Det har dock visat sig ha begränsad terapeutisk användning eftersom det kan stimulera glukagonfrisättning och hämma GLP-1-effekter, vilket i vissa fall kan förvärra hyperglykemi.
Kolecystokinin (CCK)
CCK frisätts från I-celler i mag-tarmkanalen som svar på höga nivåer av fett och protein. Hormonet verkar via Gq-kopplade receptorer på β-celler, där det aktiverar fosfolipas C och stimulerar insulinfrisättning via protein kinase C (PKC). Trots dessa effekter är CCK:s fysiologiska roll som inkretin osäker, eftersom mycket höga koncentrationer krävs för att påverka insulinfrisättningen. CCK:s huvudsakliga funktion tros snarare vara att underlätta matsmältningen i duodenum.
Adipokiner: fettvävnadens roll i insulinreglering
Fetma är en känd riskfaktor för typ 2-diabetes och är starkt kopplad till insulinresistens och β-cellsdysfunktion. Adipokiner, hormoner som frisätts från fettvävnad, påverkar både insulinresistens och β-cellfunktion. Bland de viktigaste adipokinerna som påverkar β-cellfunktionen är leptin, resistin och adiponektin.
Leptin
Leptin verkar via Ob-Rb-receptorer på β-celler och hämmar insulinsekretionen genom att aktivera KATP-kanaler och c-Jun N-terminala kinaser (JNK). Det har också visat sig minska β-cellmassan, vilket ytterligare försämrar β-cellfunktionen och bidrar till hyperglykemi vid fetma.
Resistin
Resistin har visat sig hämma glukosstimulerad insulinsekretion och stimulera β-cellapoptos i experimentella modeller. Trots detta är dess roll hos människor kontroversiell, eftersom resistin inte produceras av adipocyter hos människor och höga plasmanivåer inte korrelerar tydligt med nedsatt insulinkänslighet. Parakrina effekter av resistin på β-celler har dock identifierats i mänskliga öar.
Adiponektin
Adiponektin har en skyddande roll i β-cellfunktionen. Det förbättrar insulinkänsligheten, stimulerar insulinsekretion och skyddar β-celler från apoptos. Låga nivåer av adiponektin är associerade med en ökad risk för typ 2-diabetes. Även om adiponektinreceptorer finns på β-celler, är de signaleringsmekanismer som medierar dess skyddande effekter fortfarande inte helt klarlagda.
Sammanfattningsvis spelar inkretiner och adipokiner en central roll i regleringen av insulinfrisättning och β-cellfunktion. Att förstå dessa mekanismer har lett till utvecklingen av effektiva behandlingar för typ 2-diabetes och belyser hur fettvävnad och mag-tarmkanalen bidrar till sjukdomens patofysiologi.
