Insulin: Funktion och mekanismer

Insulin: ett hormon för kroppens bränslebalans #

Insulin är ett peptidhormon som endast tillverkas och utsöndras från de så kallade β-cellerna i bukspottkörteln. Det spelar en central roll i kroppens ämnesomsättning genom att stödja uppbyggande (anabola) processer i olika vävnader.

Insulin är avgörande för att reglera kroppens energibalans genom att påverka muskler, fettvävnad och levern. Hormonet hjälper till att lagra energi i form av kolhydrater, fett och proteiner och förhindrar samtidigt nedbrytningen av dessa energireserver.

Insulinets effekter på olika vävnader #

1. Skelettmuskulatur: I musklerna stimulerar insulin: transport av glukos in i cellerna, lagring av glukos som glykogen och processer som bryter ner glukos för att producera energi.
2. Levern: I levern bidrar insulin till minskad produktion av glukos genom att hämma nedbrytning av glykogen och nybildning av glukos samt ökad lagring av glukos som glykogen.
3. Fettvävnad: I fettcellerna främjar insulin glukosupptag och omvandling till glycerol, en viktig byggsten i fettmolekyler. bildning av triglycerider (fett), minskning av fettnedbrytning.
4. Vid fasta: Under fasta sjunker insulinnivåerna, vilket leder till att kroppen börjar bryta ner lagrad energi i form av fett och glykogen. Detta ökar tillgängligheten av energi för cellerna.

Insulins roll i energibalansen #

Insulin har en bred anabol effekt, vilket innebär att det främjar uppbyggande processer i kroppen. Det reglerar kroppens energibalans genom att:

• Skelettmuskler:
  • Stimulera glukostransport in i cellerna.
  • Omvandla glukos till glykogen för lagring.
  • Aktivera glykolys (nedbrytning av glukos för energi) och citronsyracykeln (trikarboxylsyracykeln) för energiproduktion.
• Levern:
  • Minska glukosproduktionen genom att hämma glykogenolys (nedbrytning av glykogen) och glukoneogenes (produktion av glukos från icke-kolhydrater).
  • Öka glykogenbildningen.
• Fettvävnad (adipocyter):
  • Främja glukosupptag.
  • Stimulera syntes av glycerol och bildning av triglycerider (fett).
  • Hämma lipolys (nedbrytning av fett).

Insulinets funktion vid fasta och mättnad #

Under fasta minskar insulinnivåerna i blodet, vilket kombinerat med ökad frisättning av motreglerande hormoner (t.ex. glukagon) leder till nedbrytning av lagrade energireserver och ökad tillgänglighet av metaboliska substrat som används för energi i cellerna.

Vid mättnad stimulerar insulin lagring av näringsämnen och bibehåller blodsockernivåerna inom ett smalt, normalt intervall.

Effekt på proteiner och cellfunktion

Insulin minskar nedbrytning av proteiner (katabolism) och stimulerar proteinsyntes (translation). Det bidrar även till:

• Celltillväxt och differentiering: Insulin stödjer celldelning och specialisering.
• Anti-apoptotiska processer: Skyddar celler från programmerad celldöd.

Insulinets signalvägar och nätverk #

Insulinsignalering: grundläggande steg och vägar

Insulinets signalering börjar med att hormonet binder till specifika receptorer på ytan av målcellerna. Dessa insulinreceptorer består av fyra subenheter: två α-subenheter som är belägna på cellens utsida och två β-subenheter som sträcker sig genom cellmembranet.

När insulin binder till α-subenheterna förändras receptorns form, vilket aktiverar β-subenheterna och triggar en process som kallas autofosforylering. Autofosforylering innebär att β-subenheterna fäster fosfatgrupper till sina egna tyrosinrester, vilket är avgörande för att signalen ska kunna föras vidare in i cellen.

Insulinreceptorns roll i cellen

Insulinreceptorn fungerar som en tyrosinkinas, vilket betyder att den kan överföra fosfatgrupper till specifika tyrosinrester på andra proteiner. Denna aktivitet är avgörande för att aktivera nästa steg i signaleringen.

Det finns minst sex specifika tyrosinrester på β-subenheterna som spelar olika roller i signaleringen. Vissa av dessa platser stabiliserar receptor-komplexet, medan andra förstärker dess aktivitet och möjliggör signalöverföring till andra vägar, såsom den mitogena Ras/MAPK-vägen som är kopplad till celltillväxt.

Förändringar i receptorn vid insulinresistens

Vid långvarig exponering för höga insulinnivåer, till exempel vid hyperinsulinemi, minskar antalet insulinreceptorer på cellens yta. Denna nedreglering bidrar till försämrad insulinkänslighet. Förlust av receptorer har visats ha allvarliga konsekvenser, exempelvis vid genetiska mutationer där insulinreceptorn saknas helt, vilket leder till dödliga tillstånd hos nyfödda möss.

Hos människor kan mutationer i insulinreceptorgenen eller antikroppar som blockerar receptorn leda till allvarlig insulinresistens och symtom som mörkare hudförändringar (acanthosis nigricans) och glukosintolerans.

Insulinreceptorsubstrat och nedströms signalering

Efter att insulinreceptorn aktiverats är nästa steg att överföra signalen till intracellulära proteiner, som fungerar som “mottagare” för signalen. De viktigaste mottagarproteinerna är insulinreceptorsubstrat (IRS)-proteiner.

Dessa proteiner har särskilda regioner som binder till insulinreceptorn och andra signalmolekyler, vilket gör att de kan fungera som “dockningsstationer”. IRS-proteiner har också specifika fosforyleringsplatser där andra molekyler kan binda in och aktivera ytterligare signalvägar.

IRS-proteinernas funktion i metabolismen

Bland IRS-proteinerna är IRS1 och IRS2 särskilt viktiga. IRS1 dominerar i skelettmuskulaturen och reglerar glukosupptag och energilagring. IRS2 är viktigare i levern och i bukspottkörtelns β-celler, där det bidrar till normal tillväxt och insulinproduktion.

Forskning har visat att förlust av IRS1 kan leda till insulinresistens och försämrad tillväxt, medan brist på IRS2 orsakar allvarlig diabetes på grund av minskad insulinsekretion.

Förändringar i IRS-proteiner vid insulinresistens

Vid insulinresistens minskar nivåerna av IRS1 och IRS2 i kroppen. Detta kan bero på en rad mekanismer, såsom ökad nedbrytning av proteinerna genom ubiquitin-systemet eller förändringar i genuttrycket. Dessutom kan IRS1 modifieras kemiskt under tillstånd som hyperglykemi, vilket gör det mindre stabilt och bidrar till insulinresistens.

Likheter med andra receptorer

Insulinreceptorn delar strukturella likheter med receptorer för tillväxtfaktorer, såsom IGF-1 (insulinliknande tillväxtfaktor 1). Det finns också kopplingar mellan insulinsignalering och andra tillväxtfaktorsystem, vilket kan påverka celltillväxt och utveckling. Under fosterutveckling finns en särskild form av insulinreceptorn som har hög affinitet för IGF-2, vilket stödjer tillväxt.

PI3-kinas: En Central Signalväg för Insulinets Metabola Effekter

PI3-kinas är ett avgörande enzym i insulinsignaleringen och spelar en nyckelroll i att förmedla hormonets metabola effekter, särskilt upptag av glukos i skelettmuskler och fettvävnad.

Enzymet fungerar genom att fosforylera specifika grupper i fosfatidylinositol (PtdIns), vilket genererar en molekyl kallad PI(3,4,5)P3. Denna molekyl driver insulinsignaleringen vidare och aktiverar viktiga signalvägar som Ras/MAPK och andra relaterade mekanismer.

PI3-kinas är en heterodimer, vilket innebär att det består av en regulatorisk subenhet (p85) och en katalytisk subenhet (p110). Hos människor finns flera varianter av dessa subenheter, men deras funktion är att tillsammans styra enzymets aktivitet.

Under normala förhållanden finns ett överskott av p85 jämfört med den kompletta p85–p110-komplexen. Detta överskott kan fungera som en negativ regulator av insulinsignaleringen genom att tävla om bindningsplatser på IRS-proteiner, vilket minskar effektiviteten i signalöverföringen.

PI3-Kinas och Insulinresistens

Ett ökat uttryck av p85 har visats förvärra insulinkänsligheten, exempelvis hos personer med fetma eller graviditetsdiabetes, där förhöjda nivåer av p85 observeras i skelettmuskulaturen. Dessutom kan p85 interagera med stressrelaterade signalvägar, såsom JNK-systemet, vilket ytterligare försvagar insulinets verkan. JNK-aktivering är vanligt vid insulinresistens och inflammatoriska tillstånd och kan undertrycka insulinsignaleringen.

Ytterligare en mekanism genom vilken PI3-kinas kan motverka insulins verkan är via aktivering av fosfatasen PTEN. PTEN bryter ner PI(3,4,5)P3, vilket minskar signaleringen nedströms i PI3-kinasvägen.

3-Fosfoinositidberoende Proteinkinas 1 (PDK1)

Efter aktivering av PI3-kinas genereras PI(3,4,5)P3, vilket lockar signaleringsproteiner till cellmembranet. Ett av dessa proteiner är PDK1, som aktiverar viktiga enzymer såsom Akt/PKB och aPKCs. PDK1 fosforylerar Akt/PKB vid en specifik plats (Thr308), vilket kraftigt ökar dess aktivitet.

Detta steg är avgörande för att fortsätta insulinsignaleringen och förmedla hormonets effekter på cellnivå, inklusive glukosupptag och energimetabolism.

Bindning till receptorer och aktivering av signalnätverk

Insulin verkar genom att binda till specifika receptorer på cellens yta. Detta aktiverar ett komplext nätverk av signalvägar som styr biologiska funktioner i cellerna.

• Signaltransduktion: En process där insulinets bindning till receptorer utlöser en kaskad av molekylära interaktioner som leder till specifika effekter i cellen.
• Pleiotropiska effekter: Insulin påverkar flera olika biologiska funktioner samtidigt.

Från linjära kaskader till nätverksinteraktioner

Tidigare betraktades insulinsignalering som en linjär kedja av molekyler. Nyare forskning visar att insulinsignalering är mer av ett nätverk där flera signalvägar samverkar och påverkar varandra. Den slutliga biologiska effekten är resultatet av:

• Samverkande signaler: Stimulerande, hämmande och kompletterande signalvägar.
• Specifika målsystem: Insulins effekter är cell- och organspecifika beroende på vilka effektsystem som aktiveras.

Effektsystem

Effektsystem är mekanismer som utför insulinets biologiska funktioner, inklusive:

• Reglerande enzymer och enzymatiska vägar.
• Membrantransportsystem: Transport av molekyler över cellmembranet.
• Genuttryck: Aktivering eller hämning av gener.
• Proteintrafikering: Transport av proteiner inom cellen.
• Proteinmodifiering: Post-translationella förändringar som påverkar proteiners funktion och nedbrytning.

Evolutionära aspekter

Vissa delar av insulinsignaleringen är evolutionärt bevarade, vilket innebär att de är likartade mellan olika arter. Hos däggdjur har mer komplexa mönster av signaleringsinteraktioner utvecklats, vilket ger större anpassningsförmåga till förändringar i näringsmiljön.

Insulins biologiska roll i olika organ #

Skeletmuskler, lever och fettvävnad

Denna text diskuterar:

• Gemensamma signaleringsvägar: Mekanismer som är universella för många celltyper.
• Hämmande processer: Ny forskning om hur insulinets signalering kan blockeras.
• Specifika funktioner: Unika effektsystem för skelettmuskler, adipocyter och lever, som förklarar insulinets skilda effekter i olika organ.

Insulinets verkan och dess signalvägar

Näringssensorer och cellstress

I kroppens vävnader interagerar insulinets signalvägar med näringssensormekanismer och cellstressresponser. Dessa processer har en central roll i utvecklingen av insulinresistens, en bidragande faktor till metabola sjukdomar.

Proximala signalvägar för insulin #

Centrala komponenter

De inledande stegen i insulinets signalering inkluderar:

• Insulinreceptorn.
• Insulin receptor-substratproteiner (IRS).
• Fosfatidylinositol 3-kinas (PI3-kinas).
• Akt/proteinkinas B (Akt/PKB).
• Mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK).

Dessa signaleringsproteiner fungerar som centrala noder där olika signalvägar möts och regleras genom interaktion med andra signaleringssystem.

Insulinreceptorer: strukturer och funktion #

Struktur och sammansättning

Insulinets verkan börjar med bindning till hög-affinitiva insulinreceptorer på målceller. Receptorn är ett stort transmembrant glykoprotein som består av:

• Två α-subenheter: Lokaliserade utanför cellen och ansvariga för att binda insulin.
• Två β-subenheter: Sträcker sig genom cellmembranet och förmedlar signalering in i cellen.

Receptorn syntetiseras från en enda gen och processas efter translation till en disulfidkopplad struktur. När insulin binder till α-subenheterna ändras deras form, vilket möjliggör bindning av ATP till β-subenhetens intracellulära domän. Detta leder till autofosforylering av tyrosinrester på β-subenheterna, en avgörande händelse för att aktivera insulinets signalering.

Tyrosinfosforylering

Flera tyrosinrester på β-subenheten fosforyleras och fyller olika funktioner:

• Tyr972: Skapar en dockningsyta för substratfosforylering.
• Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163: Kritiska för att öka tyrosinkinasaktivitet och signalöverföring.
• Tyr1328, Tyr1334: Reglerar känsligheten för Ras/MAPK-signalvägen och medverkar i receptorernas mitogena (celltillväxtstimulerande) svar.

Receptorreglering och insulinresistens #

Receptornedreglering

Kroniskt förhöjda insulinnivåer kan minska antalet insulinreceptorer på cellmembranet, vilket observeras hos insulinresistenta patienter med hyperinsulinemi. Minskningen av receptorer kan leda till:

• Försämrad maximal insulinsvar.
• Allvarliga metabola störningar som liknar de som ses hos patienter med insulinresistens.

Effekter vid receptorbortfall

Studier på djur visar att genetisk borttagning av insulinreceptorn har dramatiska effekter:

• Musmodeller utan insulinreceptor: Dör inom 4–5 dagar efter födseln på grund av svår diabetisk ketoacidos.
• Muskelspecifik receptorbortfall: Resulterar i kraftigt försämrad glukosupptag och glykogensyntes, samt metabola syndromliknande symtom som ökad fettmassa och förhöjda triglycerider.

Genetiska mutationer och kliniska implikationer #

Människor med insulinreceptordefekter

Patienter med genetiska mutationer i insulinreceptorgenen (typ B-insulinresistens) eller antikroppar mot insulinreceptorn (typ A-insulinresistens) utvecklar:

• Allvarlig insulinresistens.
• Acanthosis nigricans: Mörkfärgade och förtjockade hudområden, ofta kopplade till metabola störningar.

Dessa fall illustrerar hur förändringar i insulinreceptorns struktur och funktion kan leda till omfattande metabola konsekvenser.

Insulinresistens och glukosintolerans #

Nedreglering och nedsatt funktion av insulinreceptorer

Vid insulinresistens och typ 2-diabetes (T2DM) minskar inte bara antalet insulinreceptorer, utan också deras tyrosinkinasaktivitet påverkas negativt. Dessa förändringar sker genom olika reglerande och patologiska processer som påverkar insulinets signalering och bidrar till försämrad glukoshantering.

Strukturella likheter med IGF-1-receptorn

Insulinreceptorn har en struktur som liknar insulinliknande tillväxtfaktorreceptorer (IGF-1R) och andra cytokinreceptorer. Dessa receptorer har:

• Extracellulär domän: Binder till ligander som insulin och IGF-1.
• Intracellulär tyrosinkinasdomän: Aktiverar intracellulära signalvägar efter ligandbindning.

Insulinets signaleringssystem hos däggdjur innefattar tre väldefinierade ligander:

• Insulin
• IGF-1 (insulinliknande tillväxtfaktor 1)
• IGF-2 (insulinliknande tillväxtfaktor 2)

Dessa ligander kan aktivera insulinreceptorer och påverka tillväxt, metabolism och energibalans.

Alternativa splicingar och isoformer #

Två isoformer av insulinreceptorn

Alternativ splicing av exon 11 i insulinreceptorgenen påverkar α-subenhetens COOH-terminal och resulterar i två isoformer:

• Isoform A: Saknar 12 aminosyror och har hög affinitet för IGF-2. Den dominerar under fosterutvecklingen och stimulerar tillväxt.
• Isoform B: Innehåller 12 aminosyror och aktiveras främst av insulin. Den är den dominerande formen efter födseln.

Felaktig reglering av dessa isoformer mot en “fetal profil” kan bidra till insulinresistens hos vuxna.

Insulinreceptor-substratmolekyler (IRS) #

Tyrosinfosforylering: nästa steg i signaleringen

Efter att insulin har bundit till receptorn och receptorn har autofosforylerats, fosforyleras intracellulära substratproteiner på tyrosinrester. Minst 11 sådana substrat har identifierats, inklusive:

• Sex IRS-proteiner (Insulin Receptor Substrates).
• Grb2-associerat protein 1 (Gab1).
• Cbl (Cas-Br-M retroviralt protein).
• Shc (Src-homologi-2-innehållande proteiner).

Struktur och funktion hos IRS-proteiner

IRS-proteiner är centrala för insulinets signalering och har tre huvudsakliga domäner:

1. Pleckstrin-homologidomän (PH): Hjälper IRS att positioneras nära insulinreceptorn genom att binda till fosfolipider i membranet.
2. Fosfotyrosinbindande domän (PTB): Känner igen specifika fosfotyrosiner i insulinreceptorn, inklusive Tyr972, vilket underlättar bildandet av IRS–insulinreceptorkomplexet.
3. COOH-terminal: Innehåller upp till 20 tyrosinfosforyleringsställen. Efter fosforylering binder dessa till andra intracellulära proteiner som innehåller SH2-domäner (Src-homologi-2).

Signalöverföring via SH2-domäner #

SH2-domäner är viktiga för att koppla IRS-proteiner till andra intracellulära signaleringsmolekyler, vilket vidarebefordrar insulinets signal genom cellen. Detta steg är avgörande för att reglera cellens metabola svar och påverkar:

• Glukosupptag.
• Proteinsyntes.
• Metabola enzymers aktivitet.

Denna komplexa signalering gör att insulin kan påverka många olika biologiska processer i kroppen.