Aktuella och framtida behandlingar för diabetes, obesitas, njursjukdom & hjärt-kärlsjukdom
Endast ett fåtal läkemedel för hjärt-kärlsjukdomar erbjuder effektiv multifaktoriell riskfaktorkontroll. Mest framträdande är troligtvis ACE-hämmare och SGLT2-hämmare, vilka är effektiva för diabetes, hjärtsvikt, hypertoni och njursvikt. Inkretinanaloger – kända genom läkemedel som Ozempic™, Wegovy™, Mounjaro™ med flera – har likaledes breda och mångfacetterade effekter. Detta har föranlett ett pågåede paradigmskifte i behandlingen av övervikt, diabetes och hjärt-kärlsjukdom. Inkretinanaloger efterliknar kroppens egna hormoner GLP-1 och GIP. Under åren har inkretinanaloger utvecklats till en mycket sofistikerad läkemedelsklass med effekter som sträcker sig långt bortom glykemisk kontroll.
Forskningen kring inkretinbaserade läkemedel har på senare tid fokuserat på att utveckla molekyler som kombinerar flera hormonella effekter för att uppnå synergistiska effekter på viktminskning och metabol kontroll. Detta har lett till utveckling av läkemedel som antingen består av inkretinanaloger kombinerade med andra hormonanaloger, eller peptider som är noggrant designade för att agera som agonister på flera receptorer samtidigt. Exempelvis utvecklas kombinationer av inkretinanaloger med amylin- eller glukagonanaloger (se nedan) för att förstärka effekterna på aptitreglering, energiförbrukning och glykemisk kontroll. Genom att rikta in sig på flera signalvägar samtidigt strävar dessa läkemedel efter att erbjuda en mer omfattande behandling av kardiometabola sjukdomar och riskfaktorer.
Denna artikel är en introduktion för läkare och sjuksköterskor som vill bekanta sig med den snabbt framväxande klassen av inkretinbaserade läkemedel och deras kombinationer. Till följd av den snabba utvecklingen inom området kommer även vissa läkemedel som fortfarande är under utveckling att nämnas.
Vad är inkretiner och inkretinanaloger?
En inkretinanalog är ett läkemedel som efterliknar effekterna av kroppens naturliga inkretinhormoner – främst GLP-1 (glukagonlik peptid-1) och GIP (glukosberoende insulinotropisk polypeptid). Dessa hormoner frisätts normalt från tarmen efter måltid och har flera viktiga effekter, som följer:
- Stimulerar insulinfrisättning från bukspottkörteln.
- Hämmar glukagonfrisättning, vilket minskar blodsockerstegring
- Fördröjer magsäckstömning, vilket ger ökad mättnadskänsla
- Minskar aptiten.
Figur 1. Förekomst av GLP-1-receptor i kroppens vävnader. Som framgår av figuren förekommer GLP-1-receptorn i hjärnan (särskilt hypothalamus), spottkörtlarna, tarmarna, pankreas och hjärtmuskeln.
Bild från Human Protein Atlas.
Motsvarande figur för GIPR finns här.
De naturliga (kroppsegna) inkretinerna bryts snabbt ned i kroppen (särskilt av enzymet DPP-4). Därför har man utvecklat inkretinanaloger, vilka är syntetiska versioner som är mer stabila och har mer långvariga effekter. Det finns flera typer av inkretinanaloger och kombinationspreparat.
GLP-1-receptoragonister (verkar på GLP-1 -receptorn)
Godkända läkemedel
- Semaglutid: Rybelsus™ (per oral, för diabetes, vuxna), Ozempic™ (subkutan inj, för diabetes, vuxna), Wegovy™ (subkutan inj, för vuxna, viktkontroll, från 12 års ålder).
- Liraglutid: Victoza™ (för diabetes, från 10 års ålder), Saxenda™ (för viktminskning, från 12 års ålder).
- Dulaglutid: Trulicity™ (för diabetes, från 10 års ålder).
- Exenatide: Byetta™ (för diabetes, daglig injektion; tillhandahålls ej 2025-04-18), Bydureon™ (för diabetes, veckovis injektion, från 10 års ålder)
- Lizisenatid: Lyxumia™ (för diabetes, vuxna, tillhandahålls ej 2025-04-18).
Dubbelagonister som verkar på GLP-1- och GIP-receptorn
Godkända läkemedel
- Tirzepatide: Mounjaro™ (för diabetes eller övervikt, för vuxna).
Läkemedel under utveckling
- VK2735: Medför 15% viktnedgång efter 13 veckor.
- CT-388: Medför 18.8% viktnedgång efter 24 veckor, samt 100% normalisering av blodsocker.
Dubbelagonister som verkar på GLP-1-receptor och glukagonreceptorn
Urval av läkemedel under utveckling:
- Mazdutide (IBI362): Medför 18.6% viktnedgång efter 48 veckor.
- Survodutide (BI 456906): Medför 19% viktinskning efter 46 veckor. Tidiga studier har demonstrerat att 83% av patienter med MASH (fettlever, leverfibros) får tydlig förbättring eller reducerad progression med hjälp av survodutide.
- Pemvidutide: Medför 15.6% viktnedgång efter 48 veckor.
Trippelagonister som verkar på receptorer för GLP-1-, GIP- och glukagon.
Läkemedel under utveckling
- Retatrutide: Det hittills mest kraftfulla läkemedlet för viktnedgång, med 24.2% viktnedgång efter 48 veckor.
Tirzepatid (Mounjaro™, Zepbound™) är godkänt för behandling av diabetes och övervikt (i Sverige tillhandahålls endast Mounjaro™). Läkemedlet är en dubbelagonist som binder till och aktiverar både GIP- och GLP-1-receptorer. Denna kombinerade verkan ger mer uttalade effekter.
Retatrutid är en syntetisk peptid bestående av 39 aminosyror, baserad på en GIP-liknande stomme. Läkemedlet har demonstrerat exceptionella effekter på kardiometabol hälsa (Jastreboff et al). För att möjliggöra samtidig aktivering av GLP-1-, GIP- och glukagonreceptorer har man infört specifika modifieringar i peptidens struktur. Retatrutid aktiverar således GLP-1-, GIP- och glukagonreceptorer. Aktivering av glukagonreceptorn leder till ökad lipolys och stimulerar thermogenes (vilket leder till viktminskning).
Amylin och amylinanaloger
Amylin är ett hormon som produceras tillsammans med insulin i bukspottkörtelns β-celler och frisätts efter måltid. Det bidrar till glukoshomeostas genom att fördröja tömning av magsäcken, minska frisättning av glukagon, öka mättnadskänsla och minska aptit. Amylinanaloger, såsom pramlintid, petrelintide och cagrilintid, efterliknar dessa effekter. Viktreduktionen uppnås primärt genom minskad aptit.
Läkemedlet CagriSema är en kombination av två läkemedel: semaglutid (GLP-1-receptoragonist) och cagrilintid (långtidsverkande amylinanalog). Preliminära resultat från REDFINE-1-studien visar att CagriSema resulterar i 22.7% viktnedgång, vilket kan jämföras med 15% viktnedgång för 2.4 mg semaglutid. CagriSema är ännu (2025-04-18) inte godkänt för klinisk användning i Europa.
Reglering av aptit, induktion av mättnadskänsla och modulering av belöning
Inkretiner spelar en avgörande roll i regleringen av aptit och upplevelsen av mättnad genom effekter på hjärnan och mag-tarmkanalen. GLP-1-receptoragonister saktar ner magsäckstömningen, vilket bidrar till en förlängd känsla av mättnad och minskar postprandiella glukosstegringar. De verkar också på specifika områden i hypotalamus för att minska aptiten. Denna modulering av aptit- och mättnadskänsla är den primära mekanismen bakom viktminskningen.
GLP-1-receptoragonister anses påverka hjärnans belöningssystem, särskilt områden som nucleus accumbens och ventrala tegmentområdet (VTA), vilka är centrala för dopaminfrisättning och upplevelsen av belöning. Genom att modulera dessa system kan GLP-1-agonister minska dopaminutsöndringen som vanligtvis utlöses av alkohol och andra beroendeframkallande substanser, vilket i sin tur kan leda till minskade begär. Flera kliniska studier pågår för att utvärdera effektiviteten av inkretinanaloger för behandling av alkoholberoende .
Effekter på kardiovaskulär fysiologi, blodtryck, lipider & inflammation
Inkretinanaloger har visat breda kardiovaskulära och metabola fördelar. GLP-1-receptoragonister har i studier medfört med sänkning av framför allt systoliskt blodtryck, förbättring av lipidprofiler samt minskade nivåer av inflammatoriska markörer som C-reaktivt protein (CRP) – faktorer som sammantaget bidrar till minskad risk för kardiovaskulära händelser. Det kan således förväntas att inkretinanaloger bör reducera aterosklerosprocessen.
Utöver förbättrad glukoskontroll har inkretinanaloger direkta njurskyddande effekter, inklusive minskad albuminuri och bevarande av glomerulär filtrationshastighet (GFR) – vilket bromsar progressen av kronisk njursjukdom. Detta trots att GLP-1-receptorer förekommer i mycket låg grad i njurvävnad. Likaledes har inkretinanaloger visat god effekt på hjärtsvikt, trots att GLP-1-receptorn huvudsakligen förekommer i hjärtats förmak (vilka sällan är orsaken till hjärtsvikt). Dessa banbrytande och gynnsamma effekter är troligtvis en följd av systemiska effekter på metabolism och möjligtvis inflammation.
Nyligen har tirzepatid godkänts (i USA) för behandling av sömnapné.
Kliniska prövningar
De senaste åren har flertal banbrytande kliniska prövningar visat potentialen hos inkretinanaloger vid olika kardiometabola tillstånd. Ett urval av dessa följer nedan.
Glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes
För behandling av typ 2-diabetes har nyare inkretinanaloger konsekvent visat kraftfull effekt avseende sänkning av blodsocker (HbA1c). GLP-1-receptoragonister kan sänka HbA1c med 1–2.3%, med variationer beroende på läkemedel och dos. Troligtvis är tirzepatid det mest effektiva alternativet bland de godkända inkretinaanlogerna (Frias et al). Det skall dock nämnas att högre doser semaglutid (7.2 mg) undersöks i flera studier och det återstår att se vad effekten av detta blir på glykemisk kontroll och viktinskning.
Prevention av typ 2-diabetes: SURMOUNT-1
I SURMOUNT-1 -studien undersöktes effekten av tre års behandling med tirzepatid hos personer med fetma och pre-diabetes (förstadium till diabetes). Deltagarna erhöll antingen placebo eller en av tre doser av tirzepatid (5 mg, 10 mg eller 15 mg) en gång i veckan under 176 veckor, följt av 17 veckor utan behandling. Resultaten visade på en betydande och varaktig viktminskning i tirzepatidgrupperna jämfört med placebo. Efter 176 veckor var den genomsnittliga procentuella förändringen i kroppsvikt -12.3 % med 5 mg-dosen, -18.7 % med 10 mg-dosen och -19.7 % med 15 mg-dosen, medan placebo endast medförde en minskning på -1,3 %.
Figur 3. SURMOUNT-1.
Endast 1.3% av patienter i tirzepatidgrupperna fick typ 2-diabetes under studiens gång, jämfört med 13.3 % i placebogruppen. Även efter att behandlingen avslutats och under uppföljningsperioden var andelen som utvecklade typ 2-diabetes fortfarande lägre i tirzepatidgrupperna (2.4 %) jämfört med placebogruppen (13.7%). Man drog slutsatsen att 92% av alla fall av typ 2 diabetes kunde förebyggas.
Vitkminskning och övervikt
Semaglutid (den aktiva substansen i Ozempic, Wegovy, Rybelsus) har visat betydande effekt när det gäller att främja viktminskning. STEP-programmet (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) har genererat robust evidens för semaglutids viktminskande effekt. I STEP 1 resulterade veckovis subkutan injektion semaglutid 2.4 mg till cirka 15% viktreduktion efter 1 år.
I STEP-TEENS undersöktes effekten av semaglutid bland individer i åldrarna 12-18 år. Resultaten visade att semaglutidgruppen minskade 16% i BMI. Utöver viktminskningen sågs även tydliga förbättringar i kardiometabola riskfaktorer, såsom midjemått, HbA1c, blodfetter och ALAT.
Tirzepatid har, som nämnt ovan, visat mycket uttalad effekt på viktminskning, vilket observerades i SURMOUNT-studierna. I SURMOUNT-1 sågs viktnedgång på nästan 21% efter 72 veckor.
Företaget bakom tirzepatid (Eli Lilly) har utvecklat en ny generation inkretiner, vilket är trippelagonisten retatutride, som visat ännu mer uttalad viktminskning (retatrutid är ännu inte ett godkänt läkemedel).
Allvarliga kardiovaskulära händelser
Inkretinanaloger förbättrar kardiovaskulär riskprofil och minskar dödlighet hos individer med och utan diabetes. Stora kardiovaskulära utfallsstudier har producerat bevis i detta avseende.
SELECT-studien visade att veckovis subkutant semaglutid 2.4 mg medförde 20% lägre relativ risk (hazardkvot 0.8) för allvarliga kardiovaskulära händelser (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) hos patienter med övervikt (BMI 27 eller högre) och etablerad kardiovaskulär sjukdom men inte diabetes (Lincoff et al).
På liknande sätt visade AMPLITUDE-O-studien att GLP-1-receptoragonisten efpeglenatid minskade risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes och kardiovaskulär eller njursjukdom (Gerstein et al).
En metaanalys som omfattade flera CVOT bekräftade att GLP-1-receptoragonister signifikant minskade MACE, dödlighet oavsett orsak, kardiovaskulär dödlighet och stroke hos patienter både med och utan typ 2-diabetes. Den relativa riskminskningen var cirka 15%.
Njurfunktion
Inkretinanaloger erbjuder njurskyddande fördelar, särskilt hos patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom.
- FLOW-studien (Perkovic et al) undersökte effekterna av subkutant semaglutid 1.0 mg på njurfunktion hos individer med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom. Denna grupp löper hög risk för njursvikt, kardiovaskulära händelser och död. Studien fick avbrytas i förtid eftersom semaglutid uppvisade så gynnsamma effekter att det ansågs oetiskt att fortsätta studien. Den relativa risken för att drabbas av njursvikt, betydande försämring av njurfunktionen eller död relaterad till njur- eller hjärt-kärlsjukdom var 24% lägre med semaglutidbehandling. Dessutom var den årliga försämringen av njurfunktionen långsammare i semaglutidgruppen, liksom var risken för allvarliga kardiovaskulära händelser och död oavsett orsak.
- AMPLITUDE-O (Gerstein et al) indikerade också njurfördelar med efpeglenatid.
Dessa resultat understryker potentialen hos inkretinanaloger för att hantera den växande bördan av nefropati, en viktig orsak till morbiditet och mortalitet.
Hjärtsvikt
Semaglutid och hjärtsvikt
En meta-analys (Kosiborod et al) av studierna SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM genomfördes för att studera effekten av semaglutid på patienter med hjärtsvikt med måttligt reducerad ejektionsfraktion (HFmrEF) eller bevarad ejektionsfraktion (HFpEF), vilka är de vanligaste typerna av hjärtsvikt och de korrelerar starkt med övervikt och diabetes. Tidigare studier (STEP-HFpEF och STEP-HFpEF DM) hade visat att semaglutid förbättrade hjärtsviktsrelaterade symtom och funktionsförmåga bland dessa patienter. Meta-analysen använde data från fyra randomiserade studier (SELECT, FLOW, STEP-HFpEF och STEP-HFpEF DM). Det primära utfallet var tiden till kardiovaskulär död eller första försämring av hjärtsvikt (sjukhusinläggning eller akutbesök på grund av hjärtsvikt). Resultaten visade att semaglutid minskade risken för det kombinerade utfallet (kardiovaskulär död eller hjärtsvikthändelser) samt risken för försämring av hjärtsvikt hos patienter med HFpEF. Däremot sågs ingen signifikant effekt på enbart kardiovaskulär död. Man drog slutsatsen att semaglutid kan vara en effektiv behandling för att minska risken för kliniska hjärtsvikthändelser hos patienter med HFpEF, en grupp för vilken det för närvarande finns få behandlingsalternativ (utöver SGLT2-hämmare).
Tirzepatid och hjärtsvikt
Effekten av tirzepatid vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF) undersöktes bland 731 idivider (Packer et al) med BMI 30 kg/m2 eller högre. Tirzepatid minskade risken för det kombinerade utfallet kardiovaskulär död eller försämring i hjärtsvikt med 38% (mätt som hazardkvot). Riskreduktionen var 48% för försämring i hjärtsvikt (statistiskt signifikant) men ingen signifikant effekt sågs för kardiovaskulär död, vilket kan förklaras av studiens ringa storlek.
Framtiden för inkretinbaserade terapier
Inkretinbaserade terapier utvecklas snabbt, med pågående forskning och utveckling inriktad på att förbättra effekt, förenkla och expandera produktion, samt utöka de terapeutiska tillämpningarna. Under 2023 och 2024 förelåg en uttalad brist på semaglutid och tirzepatid. Efterfrågan var betydligt högre än tillgången. Detta är förväntat eftersom produktion, distribution och lagerhållning av peptider är en komplicerad och kostsam process.
Ett flertal företag utvecklar därför icke-peptidbaserade och per orala inkretinanaloger. I april 2025 meddelade Eli Lilly att deras läkemedelskandidat orforglipron – en icke-peptidbaserad GLP-1-agonist i tablettform – demonstrerat imponerande resultat i en fas 2-studie. Orforglipron är en liten molekyl som är stabil i mag-tarmkanalen, vilket möjliggör effektiv absorption utan behov av injektioner. Viktnedgången efter 40 veckor var nästan 8% och majorieten av patienter med diabetes erfarde normalisering av blodsockernivåer.
Orforglipron presenterar således ytterligare ett paradigmskifte, i riktning mot effektiva per orala inkretinanaloger som kan massproduceras till lägre pris. Läkemedlet blir enklare, bekvämare, billigare att producera, distribuera, lagra och leverera. Bolaget avser att ansöka om godkännande under år 2025.
Det skall också nämnas att etablerade läkemedel, som t ex semaglutid, kan komma att få nya användningsområden allt eftersom nya terapetiska indikationer och doser testas. Exempelvis pågår fas 3-studier där semaglutid testas i dosen 7.2 mg för obesitas, samt 2.4 mg mot Alzheimers sjukdom.
Konklusion
Inkretinanaloger har utvecklats till en sofistikerad läkemedelsklass med breda effekter på kardiometabol hälsa och nya terapeutiska indikationer framkommer fortlöpande. Genom att efterlikna kroppens egna hormoner GLP-1 och GIP, samt genom att kombinera med andra hormonanaloger, erbjuder dessa läkemedel multifaktoriell riskfaktorkontroll, prevention och reduktion av kardiovaskulära händelser. De har visat sig effektiva vid behandling av typ 2-diabetes, övervikt, hjärtsvikt och njursjukdom. Den snabba utvecklingen inom detta område, inklusive nya kombinationsterapier och perorala formuleringar, indikerar att inkretinbaserade läkemedel kommer att spela en central roll i framtidens behandling av kardiometabola sjukdomar.
