Kliniska studier: GLP-1-receptoragonister #
Långverkande GLP-1-agonister har i kliniska studier, såsom LEADER, SUSTAIN-6, Harmony Outcomes, REWIND, ELIXA, EXSCEL och AMPLITUDE-O, visat sig minska förekomsten av vissa hjärt-kärlsjukdomar. Sammanvägda resultat från dessa åtta kardiovaskulära utfallsstudier indikerar en minskning med 10 % av risken för både dödliga och icke-dödliga hjärtinfarkter.
Det är viktigt att notera att denna gynnsamma effekt i de flesta studier kräver minst 12 månaders behandling med GLP-1-agonister. Det finns dock variationer mellan studierna, där vissa rapporterar en riskreduktion för stroke, medan andra visar minskad risk för hjärtinfarkt eller en kombinerad minskning av båda.
- LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results): Primärt utfall: En kombination av kardiovaskulär död, icke-dödliga hjärtinfarkter och icke-dödliga stroke. Hazard Ratio (HR): 0,87 (95 % CI 0,78–0,97).
- SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes): Primärt utfall: En kombination av kardiovaskulär död, icke-dödliga hjärtinfarkter och icke-dödliga stroke. Hazard Ratio (HR): 0,74 (95 % CI 0,58–0,95).
- EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering): Primärt utfall: En kombination av kardiovaskulär död, icke-dödliga hjärtinfarkter och icke-dödliga stroke. Hazard Ratio (HR): 0,91 (95 % CI 0,83–1,00).
- Harmony Outcomes: Primärt utfall: En kombination av kardiovaskulär död, icke-dödliga hjärtinfarkter och icke-dödliga stroke. Hazard Ratio (HR): 0,91 (95 % CI 0,78–1,06).
- REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes): Primärt utfall: En kombination av kardiovaskulär död, icke-dödliga hjärtinfarkter och icke-dödliga stroke. Hazard Ratio (HR): 0,88 (95 % CI 0,79–0,99).
- ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome): Primärt utfall: En kombination av kardiovaskulär död, icke-dödliga hjärtinfarkter, icke-dödliga stroke och sjukhusinläggning på grund av instabil angina. Hazard Ratio (HR): 1,00 (95 % CI 0,81–1,20).
En hazard ratio under 1,0 indikerar en signifikant riskreduktion. Exempelvis innebär HR 0,70 att risken är 30 % lägre jämfört med placebo eller annan behandling. GLP-1-agonister ger således en oberoende riskminskning för kardiovaskulära komplikationer, utöver deras effekt på riskfaktorer som fetma.
GLP-1: Behandling av fetma och övervikt
Marknaden för fetma- och diabetesbehandlingar domineras av Novo Nordisk och Eli Lilly, vilka leder utvecklingen och förväntas dominera under det kommande decenniet. Figur 2 visar att inkretiner och bariatrisk kirurgi är de enda interventioner som ger kliniskt betydelsefull viktnedgång (>5 %). Dock är bariatrisk kirurgi inte ett behandlingsalternativ för cirka 99 % av alla individer med fetma eller övervikt.
Även om Orlistat och Fentermin/topiramat också kan ge en viktnedgång på cirka 5 %, är moderna GLP-1-behandlingar betydligt mer effektiva och kan resultera i en genomsnittlig viktnedgång på cirka 18 %. En viktnedgång över 10 % anses kliniskt betydelsefull och leder till stora hälsovinster.
Liraglutid #
SCALE-studier: banbrytande forskning inom viktnedgång och GLP-1-analoger
SCALE-studierna representerar en viktig milstolpe inom klinisk forskning fokuserad på viktnedgång och undersöker effektiviteten hos GLP-1-analoger. En betydelsefull observation som framkommit vid vidare undersökning av denna läkemedelsklass är att många patienter upplever viktuppgång efter avslutad behandling, vilket kan ha stora konsekvenser för framtida försäljning.
SCALE Maintenance-studien, en central del av forskningen, visar en måttlig till betydande viktnedgång på 6–8 %. Viktförändringarna hos deltagare som behandlats med liraglutid visualiseras i en figur (källa: https://doi.org/10.1038/ijo.2013.120).
Det bör dock noteras att SCALE Maintenance-studien rapporterar begränsade förbättringar i andra viktiga kardiometabola riskfaktorer som systoliskt och diastoliskt blodtryck samt pulsfrekvens.
En annan SCALE-studie, som inkluderade patienter med fetmarelaterade komplikationer, visade liknande resultat men något större viktnedgång hos de som behandlades med liraglutid (källa: DOI: 10.1056/NEJMoa1411892) jämfört med SCALE Maintenance. En säkerhets- och toleransstudie med uppföljning två år efter avslutad behandling med liraglutid visar dock att en betydande del av vikten återfås efter att behandlingen upphör (källa: https://doi.org/10.1038/ijo.2011.158).
En klinisk prövning med liraglutid för patienter med typ 2-diabetes visar ännu lägre viktminskning, vilket är typiskt för GLP-1-analoger. Liraglutid resulterade i endast 7 % viktminskning hos individer med fetma som även hade typ 2-diabetes (källa: doi:10.1001/jama.2015.9676). Dessa resultat antyder att GLP-1-analoger är mer effektiva hos individer utan avancerad metabol sjukdom.
Efter att ha visat kortsiktig viktnedgång med liraglutid hos vuxna med fetma undersöktes den första långsiktiga effekten av behandlingen för att upprätthålla viktnedgång över två år. Resultaten visar att viktuppgång är en betydande faktor vid behandling med GLP-1-analoger, eftersom en stor del av den initiala viktnedgången återhämtas efter att behandlingen avslutas (källa: doi: 10.1038/ijo.2011.158). Förbättringar i olika kardiometabola riskfaktorer tenderar också att normaliseras efter att behandlingen avslutats.
Semaglutide #
STEP-studierna (STEP 1, STEP 2, STEP 3, STEP 4, STEP 5, STEP 6 och STEP 8) har undersökt effekterna av Semaglutid, en GLP-1-analog utvecklad av Novo Nordisk, på viktminskning och andra relaterade hälsoaspekter. Resultaten visar konsekvent betydande viktminskning och förbättring av sekundära utfall som kardiometabola riskfaktorer, kroppssammansättning och livskvalitet.
Sammanfattning av resultat från STEP-studierna:
- STEP 1: Denna studie utvärderade Semaglutid (2,4 mg) för viktminskning hos individer med övervikt eller fetma. Deltagarna uppnådde en genomsnittlig viktminskning på 14,9 % över 68 veckor. Sekundära mål omfattade förbättringar i kardiovaskulära riskfaktorer, kroppssammansättning och livskvalitet.
- STEP 2: Studien jämförde Semaglutid (2,4 mg och 1,0 mg) med placebo hos individer med fetma, övervikt och typ 2-diabetes. Resultaten visade en genomsnittlig viktminskning på 9,6 % över 68 veckor i gruppen som fick Semaglutid. Sekundära mål inkluderade förbättringar i kardiometabola riskfaktorer och hälsorelaterad livskvalitet. (Källa: doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00213-0)
- STEP 3: Studien undersökte Semaglutid för viktminskning hos individer med fetma men utan diabetes, tillsammans med en initial lågkaloridiet. Deltagarna uppnådde en genomsnittlig viktminskning på 16,0 % över 68 veckor. Sekundära mål omfattade förbättringar i kardiometabola riskfaktorer och livskvalitet, där Semaglutid (2,4 mg) överträffade placebo signifikant.
- STEP 4: Studien fokuserade på individer med fetma utan diabetes och inkluderade en inledande behandlingsperiod på 20 veckor innan deltagarna randomiserades till fortsatt behandling eller placebo. Resultaten visade en genomsnittlig viktminskning på 9,6 % över 68 veckor. Sekundära mål, som glykemisk kontroll och kardiovaskulära riskfaktorer, visade på fortsatt förbättring även efter avslutad behandling. (Källa: doi.org/10.1001/jama.2021.3224)
- STEP 5: Denna långtidsstudie utvärderade säkerheten och effekten av Semaglutid (2,4 mg subkutant, en gång i veckan) jämfört med placebo hos vuxna med fetma eller övervikt och minst en viktrelaterad samsjuklighet. Deltagarna uppnådde en genomsnittlig viktminskning på 12,6 % över 104 veckor. Sekundära mål omfattade förbättringar i kardiometabola riskfaktorer och livskvalitet. (Källa: doi.org/10.1038/s41591-022-02026-4)
- STEP 6: Studien visade att effekten av GLP-1-behandling är större hos asiatiska populationer jämfört med europeiska populationer. (Källa: doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00008-0)
- STEP 8: Studien jämförde Semaglutid och Liraglutid för viktminskning hos individer med typ 2-diabetes. Resultaten visade en genomsnittlig viktminskning på 5,6 % över 68 veckor i Semaglutid-gruppen. Sekundära mål inkluderade glykemisk kontroll, kardiovaskulära riskfaktorer och livskvalitet. (Källa: doi.org/10.1001/jama.2021.23619)
Semaglutid har i samtliga kliniska studier visat på betydande viktminskning, tillsammans med förbättringar av glykemisk kontroll, blodtryck, kroppssammansättning och livskvalitet. Dessa resultat stärker Semaglutids position som ett viktigt behandlingsalternativ för individer med fetma och typ 2-diabetes.
Säkerhet och viktåtergång
En metaanalys av kliniska studier som inkluderade GLP-1-receptoragonister visade att dessa behandlingar är säkra men kan orsaka illamående och mag-tarmsymptom hos cirka 10 % av alla individer som påbörjar behandling med GLP-1-analoger (källa: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.645563). Studien visade att subkutan injektion är förenad med en liten ökad risk för illamående och andra biverkningar som mag-tarmsymptom, men dessa avtar efter en tids behandling. De nyare behandlingarna med orala semaglutidtabletter uppvisar en liknande frekvens av biverkningar som injektionsbehandlingar. Nedan presenteras ett diagram från denna studie som visar sambandet mellan dos och biverkningar.
STEP 1-studien undersökte viktåtergång vid avslutad behandling med Semaglutid och visade att en stor del av vikten går tillbaka. Ungefär två tredjedelar av all vikt som förlorats återkommer (källa: https://doi.org/10.1111/dom.14725).
Dessutom, som tidigare visats i STEP 4-studien, återfick de som bytte till placebo en stor del av sin vikt, och forskarna antar att nästan all förlorad vikt återfås om en längre observationsperiod genomförs. Detta innebär att livslång behandling är nödvändig för att bibehålla viktminskningen.
Slutsatser från studierna om semaglutid och liraglutid
SCALE- och STEP-studierna har visat ett orsakssamband mellan inkretiner, typ 2-diabetes och viktminskning. Dock är det tydligt att behandlingen måste fortsätta för att upprätthålla förbättringar i kardiometabol hälsa. Effekten är avsevärt lägre hos individer med både fetma och typ 2-diabetes eller fetmarelaterade komplikationer jämfört med personer som enbart har fetma utan utvecklade komplikationer.
Utvidgning av terapeutiska indikationer
Novo Nordisk expanderar sitt GLP-1-portfölj till att inkludera andra allvarliga kroniska sjukdomar som Alzheimers sjukdom, hjärt-kärlsjukdom, kronisk njursjukdom, perifer artärsjukdom, hjärtsvikt och fettlever.
Dessa nya behandlingsområden representerar en patientpopulation med stora ouppfyllda medicinska behov. Därför erbjuder semaglutid en mängd terapeutiska möjligheter. De pågående kliniska prövningarna med semaglutid inkluderar studierna FOCUS, SOUL, SELECT, STRIDE, FLOW, Alzheimer’s Disease, STEP och Semaglutide i NASH.
Figuren ovan visar att företag som utvecklar inkretiner för viktminskning redan har initierat kliniska prövningar för andra terapeutiska indikationer. För närvarande är de flesta studier inriktade på kardiometabola tillstånd, med undantag för demens och Alzheimers sjukdom.
