Den genetiska arkitekturen bakom typ 2 diabetes innefattar en komplex interaktion mellan genetisk mottaglighet och miljöfaktorer
Typ 2 diabetes (T2DM) är en heterogen metabolisk sjukdom som uppstår genom både defekter i insulinsekretion och insulinets verkan. Globalt sett drabbar T2DM hundratals miljoner människor och förväntas öka kraftigt i framtiden. Vissa etniska grupper, som exempelvis hispaniska, afroamerikanska och vissa befolkningar i Mellanöstern, löper högre risk än andra.
T2DM har en mångfacetterad etiologi som inkluderar genetiska faktorer samt prenatal och postnatal påverkan. Sjukdomen är resultatet av en komplex samverkan mellan genetiska och miljömässiga faktorer som påverkar egenskaper såsom β-cellfunktion, insulinresistens, fettfördelning och fetma.
Även om vissa monogena former av diabetes, som MODY (maturity-onset diabetes of the young) och MIDD (maternally inherited diabetes and deafness), är väldefinierade, verkar den vanliga formen av T2DM vara polygen.
T2DM visar tydlig familjär aggregation, vilket innebär att personer med familjär diabetes har en 2–6 gånger högre risk att utveckla sjukdomen. Den är dock inte klassiskt nedärvd, utan verkar bero på kombinationer av flera genetiska defekter och miljöfaktorer. Epidemin av T2DM som ses globalt idag drivs främst av livsstils- och kostförändringar, men genetik spelar en avgörande roll för individuell mottaglighet.
Risk för typ 2 diabetes vid ärftlighet #
| Släktskap | Riskökning för T2DM (ärftlighet) | Riskökning vid fetma |
|---|---|---|
| Mor | 2-3 gånger högre risk | Fetma ökar risken exponentiellt |
| Far | 2-3 gånger högre risk | Fetma ökar risken exponentiellt |
| Båda föräldrarna | 4-6 gånger högre risk | Fetma kan multiplicera risken |
| Syskon | 2-4 gånger högre risk | Fetma ökar risken exponentiellt |
| Mor-/farföräldrar | 1,5-2 gånger högre risk | Fetma ökar risken |
| Kusin | 1,1-1,5 gånger högre risk | Fetma ökar risken något |
| Tvilling (enkel) | 5-7 gånger högre risk | Fetma ökar risken exponentiellt |
| Tvilling (enäggs) | 90 % risk att utveckla diabetes om en drabbas | Fetma kan snabba på insjuknandet |
Individer med en nära familjemedlem som har T2DM löper avsevärt högre risk att själva utveckla sjukdomen. Risken ökar ju närmare släktskapet är. Kombinerad ärftlighet från båda föräldrarna leder till en betydligt högre risk. Fetma är en stark oberoende riskfaktor för T2DM. När både ärftlighet och fetma föreligger, ökar risken dramatiskt, särskilt vid bukfetma.
Forskning som kartlägger genetiska faktorer #
Tre huvudsakliga metoder har använts för att identifiera gener som bidrar till T2DM:
- Kandidatgenstudier: Forskarna fokuserar på gener som antas vara relevanta för glukoshomeostas och insulinsekretion. Trots identifiering av några gener med små effekter har inga gener med större betydelse kunnat fastställas. Detta kan bero på vår ofullständiga förståelse av T2DM:s patofysiologi.
- Genome-wide association studies (GWAS): Detta tillvägagångssätt är hypotesfritt och kartlägger genetiska samband över hela genomet. GWAS-studier har identifierat flera genetiska regioner och riskgener för T2DM, särskilt hos europeiska populationer. Dock är identifieringen av specifika gener och orsakande mutationer fortfarande långsam.
- Genuttrycksanalys med mikroarray-teknik: Genuttrycksanalyser har avslöjat genetiska förändringar kopplade till T2DM, till exempel defekter i skelettmuskulaturen hos personer med diabetes.
Genetisk och miljömässig påverkan
Genetiska faktorer påverkar både insulinsekretion och insulinverkan. Fetma, som är en central riskfaktor för T2DM, är också genetiskt styrd. Retrospektiva studier visar att låg födelsevikt är associerad med insulinresistens och T2DM i vuxen ålder, vilket delvis kan bero på genetisk programmering.
Gen–miljö-interaktioner försvårar identifieringen av enskilda genetiska faktorer. Livsstilsfaktorer, som ohälsosam kost och fysisk inaktivitet, samt prenatal malnutrition, spelar en viktig roll för sjukdomens utveckling. Även vissa läkemedel, exempelvis steroider och diuretika, kan påverka T2DM:s kliniska uttryck.
Genetiska metoder för att studera gener kopplade till typ 2 diabetes
| Metodkategori | Specifika metoder |
|---|---|
| Familjebaserade studier | – Kopplingsstudier (genomvid scanning med mikrosatellitmarkörer) – Transmission disequilibrium test (i syskongrupper eller kärnfamiljer) – Studier av monogen diabetes (extrema fenotyper, syndromsjukdomar) |
| Populationsbaserade studier | – Undersökning av kandidatgener och specifika genomområden (ca 100 SNPs) – Genome-wide association study (GWA, val av SNPs baserat på HapMap, 500K–1M SNPs) – Andra genetiska markörer (sällsynta varianter, CNVs, insertion/deletion) – Studier av allmänna populationer och prospektiva kohorter (epidemiologiska data) |
| Funktionella genomiska metoder | – Genuttrycksprofilering, transkriptomik (mikroarray-data från mänskliga och djurmodeller) – Molekylära och cellulära analyser (in vitro och in vivo-modeller) – Kvantitativ uttryckskoppling (i mänskliga och djurmodeller) – Epigenetik (i mänskliga och djurmodeller) |
Monogena former av diabetes #
Monogena former av diabetes, som MODY (maturity-onset diabetes of the young), neonatal diabetes och andra syndrom med diabetes som extrapancreatiska egenskaper, har gett viktig insikt i de genetiska komponenterna i diabetes. MODY är en autosomalt dominant form av diabetes som vanligtvis uppstår i ung ålder och kännetecknas av primära defekter i insulinsekretion.
Kännetecken för MODY
- Ärvs autosomalt dominant
- Debuterar vanligtvis före 25 års ålder
- Associeras med defekter i insulinsekretion
- Utgör 1–2% av alla T2DM-fall, men kan vara så högt som 5% i Europa
Forskning har identifierat sju gener kopplade till MODY, inklusive:
- Glukokinas (GCK, MODY typ 2): Kodar för enzymet som spelar en nyckelroll i glukosmetabolismen.
- Transkriptionsfaktorer som HNF-1α och HNF-4α: Påverkar genuttryck relaterade till insulinsekretion och metabolism.
Tidiga genetiska studier av T2DM #
Innan genomomfattande associationsstudier (GWA) introducerades 2007, använde forskare olika metoder för att identifiera gener kopplade till T2DM.
Kandidatgener
Kandidatgener valdes ut baserat på deras kända eller förmodade roll i glukoshomeostas eller energibalans. Exempel på dessa inkluderar:
- Insulingener: Mutationer i insulinpromotorer och kodande regioner har studerats för deras roll i insulinproduktion och T2DM.
- Insulinreceptorgener: Mutationer i insulinreceptorns kodande region har kopplats till allvarlig insulinresistens.
- Glycogensyntas (GYS1): Associerad med glukoslagring och insulinkänslighet i vissa populationer.
Kopplingsstudier och molekylär genetik
Kopplingsstudier har undersökt genetiska markörer i familjer och syskonpar för att identifiera gener som påverkar sjukdomsrisken. Molekylär genetik har också gett insikter, till exempel genom identifiering av variationer som påverkar insulinreceptorns tyrosinkinasaktivitet och andra signaleringsmekanismer.
Funktionella genetiska studier
Mikroarray-analyser och djurmodeller har spelat en viktig roll i att förstå genetiska och molekylära mekanismer som påverkar T2DM. Exempel:
- PGC-1α och PGC-1β: Minskad uttrycksnivå har kopplats till nedsatt mitokondriell funktion i muskelceller.
- ARNT/HIF1β: Påverkar glukoskänslighet och insulinrelaterade gener i betaceller.
Genetiska variationer och deras roll i T2DM #
Betydelsen av genetiska varianter i T2DM
Flera genetiska varianter har visat sig påverka insulinresistens och risken för T2DM, även om resultaten ibland varierar mellan studier på grund av faktorer som kroppsvikt och genetisk bakgrund.
Genetiska varianter kopplade till insulinresistens och T2DM
- ENPP1 K121Q-varianten: Påverkar insulinreceptorns signalering genom att hämma dess tyrosinkinasaktivitet. Kan öka risken för T2DM med cirka 20 % hos bärare av varianten.
- PPARG-genen: Mutationer i denna gen är kopplade till extrem insulinresistens, diabetes och hypertoni. En vanlig polymorfism, Pro12Ala, är associerad med en modest ökad risk för T2DM (1,25 gånger högre risk).
- PGC1-α-genen: Kodar för en transkriptionsaktivator som reglerar energimetabolism. En polymorfism, Gly482Ser, är kopplad till en 1,34 gånger högre risk för T2DM.
- PP1-genen: Involverad i glykogensyntes och -nedbrytning i muskelvävnad. En polymorfism vid kodon 905 har kopplats till insulinresistens och ökad insulinutsöndring.
- FABP2-genen: Kodar för ett protein som binder fettsyror och påverkar fettmetabolism. En missense-mutation har associerats med ökad fettoxidation och insulinresistens hos Pima-indianer.
- PTP-1B-genen: Kodar för ett protein som hämmar insulinsignalering. Mutationer har kopplats till ökad risk för T2DM och insulinresistens, särskilt i kaukasiska populationer.
Transkriptionsfaktorer och deras roll i T2DM
- Krüppel-liknande faktor 11 (KLF11): En polymorfism (Q62R) är kopplad till polygenisk T2DM och påverkar β-cellfunktion. Mutationer kan leda till nedsatt funktion av KLF11, vilket kan bidra till β-cellsförlust.
- Islet Brain 1 (IB1): En mutation har kopplats till ökad apoptos av β-celler genom nedsatt förmåga att skydda mot apoptotiska stimuli. IB1 fungerar också som en transkriptionsaktivator för glukostransportören GLUT-2.
Mekanismer bakom β-cellförlust
- Apoptos och transkriptionsfaktorer: Mutationer i gener som KLF11 och IB1 kan öka β-cellernas känslighet för apoptosinducerande faktorer som glukotoxicitet och lipotoxicitet.
- Glukotoxicitet och lipotoxicitet: Dessa metabola tillstånd kan påverka β-cellfunktion och leda till nedreglering av transkriptionsfaktorer, vilket ytterligare försämrar insulinsignalering och sekretion.
Nyckelgener i insulinsignalering och deras roll i T2DM #
Flera gener som kodar för viktiga komponenter i insulinsignalering och sekretion har identifierats som potentiella kandidater för genetisk känslighet för T2DM. Nedan följer en sammanfattning av deras betydelse:
ATP-känsliga kaliumkanaler (IKATP) och insulinsekretion
- Funktion: Dessa kanaler spelar en central roll i glukosinducerad insulinsekretion genom att koppla signaler från glukosmetabolism till membrandepolarisering och insulinexocytos.
- Struktur: Kanalerna består av två subenheter:
- Kir6.2: En jonkanal som bildar poren.
- SUR1: En regulatorisk subenhet från ATP-bindande kassett-superfamiljen.
- Genetiska kopplingar:
- Generna KCNJ11 och ABCC8, som kodar för Kir6.2 och SUR1, är belägna nära varandra på kromosom 11p15.1.
- Mutationer i dessa gener kan orsaka neonatal diabetes eller familjär hyperinsulinemi.
- Variationen E23K i KCNJ11 har associerats med ökad risk för T2DM och minskad insulinsekretion.
Inflammatoriska processer och T2DM
- IL-6 och T2DM:
- Höga nivåer av interleukin-6 (IL-6) i plasma har kopplats till ökad risk för T2DM.
- En polymorfism i IL6-promotorn (G-174C) har i vissa studier visat en skyddande effekt mot T2DM.
- TNF-α: En SNP i TNF-promotorn (G-308A) har associerats med diabetesrisk i vissa populationer.
Genome-wide familial linkage (GWL) #
Metoden går ut på att kartlägger kromosomala regioner kopplade till diabetes genom att analysera genetisk likhet hos syskon eller familjemedlemmar. Fördelen är att metoden inte kräver inga antaganden om genfunktion vid känslighetsloci.
Utmaningen är en låg statistisk styrka vid svaga kopplingssignaler. Metoden kräver dock stora familjesamlingar och homogena populationer för bättre resultat. Regioner på kromosomerna 1q, 3q, 10q och 20q har också visat sig vara associerade med diabetes i flera populationer.
Viktiga kromosomala regioner kopplade till T2DM #
Kromosom 1q21-25
- Genkandidater: Regionen innehåller gener som är biologiskt relevanta för diabetes, såsom:
- USF1: Kodar för upstream stimulatory factor 1.
- LMNA1: Kodar för Lamin A/C.
- PBX1: En transkriptionsfaktor viktig för pankreasutveckling.
- ATF6: Kodar för activating transcription factor 6.
- DUSP12: En fosfatas associerad med glukokinas.
Kromosom 20q13
- HNF4A: Vanliga varianter av denna gen har kopplats till diabetesrisk i vissa populationer, men dessa resultat är svåra att replikera globalt.
Kromosom 3q27
Knyts till T2DM, fetma och metabola syndromet genom adiponectin-genen (APM1/ACDC) som kodar för ett protein som skyddar mot fetma och insulinresistens hos möss. Proteinet uppvisar låga plasmanivåer hos människor med fetma och diabetes. Vanliga och sällsynta varianter av APM1/ACDC är kopplade till T2DM, men andra gener i regionen kan också spela en roll.
Identifiering av diabetesgener och deras betydelse för T2DM #
Den genetiska forskningen kring typ 2-diabetes har identifierat flera gener som spelar avgörande roller i sjukdomens etiologi. Bland dessa framträder TCF7L2 som den starkast kopplade genen till T2DM. Ursprungligen identifierad i en isländsk studie från 2006, har genetiska varianter i denna gen, särskilt rs7903146, visat sig öka risken för T2DM med cirka 46 %. Detta fynd har validerats i olika populationer, inklusive vita européer, västafrikaner och mexikanska amerikaner, vilket understryker dess globala betydelse.
En annan gen av intresse är CAPN10, som kodar för calpain-10, ett proteas involverat i flera cellulära processer såsom GLUT-4-translokation, cytoskelettets omstrukturering och insulinexocytos. Genetiska variationer i CAPN10 har associerats med T2DM i vissa populationer, men sambandet varierar beroende på etnicitet och miljöfaktorer. Detta illustrerar en av de stora utmaningarna inom genetisk forskning för T2DM: sjukdomens heterogena natur.
Framsteg och utmaningar i genetisk forskning för T2DM
Den genetiska forskningen för T2DM står inför betydande utmaningar, inklusive svårigheter med att replikera tidiga fynd i olika populationer. Variationer i genetiska riskfaktorer mellan etniciteter och interaktioner med miljöfaktorer gör det nödvändigt med robusta och välkontrollerade studier. Trots detta har nya tekniker som djupsekvensering och högdensitets LD-kartläggning gjort det möjligt att identifiera kausala varianter och förbättra förståelsen av sjukdomens genetiska grund.
TCF7L2: En central aktör i T2DM
Genotyp och sjukdomsrisk
Bärandet av TCF7L2-riskallelen (rs7903146 T) ökar risken för T2DM med 40–60 %. Denna effekt varierar mellan populationer. Hos europeiska individer bidrar riskallelen till 10–25 % av fallen hos smala individer, medan den hos östasiater är associerad med en riskfraktion på 18,7 % för andra specifika riskalleler. Studier från Diabetes Prevention Program har visat att deltagare med TT-genotypen har en 1,81 gånger högre risk att utveckla diabetes.
Samband mellan TCF7L2 och BMI
Forskning från franska och brittiska populationer har visat att T-allelen är kopplad till ett lägre BMI hos individer med T2DM. Samtidigt är risken för T2DM högre hos icke-obesa individer med T-allelen. Intressant nog har ingen koppling mellan TCF7L2 och fetma identifierats i europeiska populationer, men fetma verkar modulera genens effekt på diabetesrisk.
Mekanismer genom vilka TCF7L2 påverkar T2DM
TCF7L2 fungerar som en transkriptionsfaktor som reglerar gener kopplade till cellcykeln genom Wnt-signalering. Flera mekanismer har föreslagits för hur denna gen påverkar T2DM:
- Effekt på inkretiner: TCF7L2-varianter försämrar GLP-1-inducerad insulinutsöndring och β-cellproliferation. Experiment har visat att deletion av genen i mänskliga pankreasöar minskar insulinutsöndring och ökar apoptos, vilket direkt påverkar β-cellfunktionen.
- Genuttryck i pankreasöar: Höga nivåer av TCF7L2 RNA har associerats med nedsatt insulinutsöndring i pankreasöar från individer med T2DM och TT-genotypen, vilket tyder på att överuttryck av genen kan bidra till β-cellsdysfunktion.
- Reglering av insulinexocytos: TCF7L2 påverkar gener som styr fusionen av insulinvesiklar med plasmamembranet, inklusive syntaxin 1A och Munc 18-1. Dessa mekanismer är avgörande för en effektiv insulinfrisättning.
