Hypoglykemi och diabetes

Iatrogen hypoglykemi #

Iatrogen hypoglykemi är den viktigaste begränsande faktorn vid glykemisk behandling av diabetes. Den orsakar återkommande sjuklighet hos de flesta med typ 1-diabetes (T1DM) och många med avancerad typ 2-diabetes (T2DM) och kan ibland vara dödlig.

Den påverkar kroppens försvar mot sjunkande plasmaglukosnivåer och skapar en ond cirkel av återkommande hypoglykemi. Detta förhindrar att man kan upprätthålla normala glukosnivåer över tid och därmed också att man fullt ut kan dra nytta av de vaskulära fördelarna med glykemisk kontroll.

Grundläggande mekanismer

Hypoglykemi vid diabetes är i grunden iatrogen och uppstår till följd av behandlingar som leder till hyperinsulinemi. Den är ofta ett samspel mellan terapeutiskt insulinöverskott och bristande fysiologiska och beteendemässiga försvar mot sjunkande plasmaglukos.

Fysiologi för glukosreglering #

Glukos och hjärnan

Hjärnan är beroende av glukos som huvudsakligt bränsle och står för över 50 % av kroppens glukosanvändning. Eftersom hjärnan varken kan syntetisera eller lagra glukos i större mängder är den beroende av ett kontinuerligt glukosflöde från blodcirkulationen. Hypoglykemi kan leda till funktionellt hjärnfel, som vanligtvis återställs när plasmaglukosnivåerna höjs.

Normal fysiologi vid hypoglykemi

När plasmaglukosnivåerna sjunker aktiveras en rad försvarsmekanismer:

• Minskad insulinutsöndring: Detta är det första försvaret och sker inom det fysiologiska plasmaglukosintervallet.
• Ökad sekretion av glukoshöjande hormoner: Glukagon och adrenalin ökar när plasmaglukos faller under det normala intervallet.
• Sympatoadrenala svar: Vid ännu lägre glukosnivåer intensifieras sympatoadrenala reaktioner, vilket kan orsaka symtom som hjärtklappning, skakighet och ångest.
• Funktionellt hjärnfel: Vid mycket låga glukosnivåer kan kognitiva och beteendemässiga förändringar samt medvetslöshet uppstå.

Kliniska manifestationer av hypoglykemi

• Symtom:
  • Neuroglykopena symtom: Kognitiva störningar, psykomotoriska förändringar, anfall och medvetslöshet.
  • Neurogena symtom: Adrenerga symtom som hjärtklappning, skakningar och oro samt kolinerga symtom som svettning och hunger.
• Tecken:
  • Blekhet och svettningar orsakade av adrenerg vasokonstriktion och kolinerg svettaktivering.
• Whipple’s triad: Hypoglykemi diagnostiseras genom symtom och tecken förenliga med låga glukosnivåer, bekräftade genom mätning och förbättring efter behandling.

Systemisk glukosbalans #

Reglering av glukosnivåer

Kroppen upprätthåller glukosbalans genom att reglera glukosproduktionen i levern och njurarna samt glukosupptaget i vävnader:

1. Minskad insulinsekretion: Minskar glukosupptaget i muskler och stimulerar glukosproduktionen i levern och njurarna.
2. Ökad glukagonsekretion: Stimulerar glukosproduktion, främst via glykogenolys i levern.
3. Ökad adrenalinsekretion: Ökar glukosproduktionen, minskar glukosupptaget i insulinkänsliga vävnader och mobiliserar glukoneogenetiska substrat som laktat och glycerol.

Sympatoadrenala mekanismer

Hypoglykemi reglerar sympatoadrenala svar som styrs av hjärnan. Adrenalin som utsöndras från binjuremärgen spelar en central roll i att motverka hypoglykemi, medan noradrenalin huvudsakligen kommer från sympatiska nerver.

Fysiologiska svar vid sjunkande plasmaglukoskoncentrationer

Respons	Glykemisk tröskel (mg/dL [mmol/L])	Fysiologiska effekter	Roll i att förebygga eller korrigera hypoglykemi
↓ Insulin	80–85 [4,4–4,7]	↑ Glukosproduktion (Ra), ↓ Glukosanvändning (Rd)	Primär glukosreglerande faktor, första försvar mot hypoglykemi
↑ Glukagon	65–70 [3,6–3,9]	↑ Glukosproduktion (Ra)	Primär glukoskontrareglerande faktor, andra försvar mot hypoglykemi
↑ Adrenalin	65–70 [3,6–3,9]	↑ Glukosproduktion (Ra), ↓ Glukosanvändning (Rd)	Viktig, särskilt när glukagon är otillräckligt, tredje försvar mot hypoglykemi
↑ Kortisol och tillväxthormon	65–70 [3,6–3,9]	↑ Glukosproduktion (Ra), ↓ Glukosanvändning (Rd)	Involverade men inte kritiska
Symtom	50–55 [2,8–3,1]	↑ Intag av exogent glukos	Snabbt beteendemässigt försvar (matintag)
↓ Kognition	<50 [<2,8]	–	Komprometterar beteendemässigt försvar

Fysiologiska och patologiska mekanismer vid glukoskontrareglering

Misslyckade försvar mot hypoglykemi

Om kroppens försvar inte lyckas förhindra en pågående hypoglykemi intensifieras det sympatoadrenala svaret, vilket leder till neurogena symtom som svettningar, hjärtklappning och ångest. Dessa symtom gör individen medveten om hypoglykemin och driver fram beteendemässiga åtgärder, som att äta kolhydrater.

Patofysiologi vid glukoskontrareglering hos personer med diabetes

Insulinöverskott

Iatrogen hypoglykemi uppstår ofta som ett samspel mellan terapeutiskt insulinöverskott och nedsatta fysiologiska försvar mot sjunkande plasmaglukosnivåer. Trots att ett kraftigt insulinöverskott ensamt kan orsaka hypoglykemi är det integriteten i dessa försvar som avgör om en episod av terapeutisk hyperinsulinemi resulterar i klinisk hypoglykemi.

Brister i glukoskontrareglering och hypoglykemisk omedvetenhet

Hos individer med typ 1-diabetes (T1DM) och avancerad typ 2-diabetes (T2DM) är insulinproduktionen helt beroende av exogent tillfört insulin. Vid terapeutisk hyperinsulinemi kan plasmainsulin inte minska i respons till sjunkande glukosnivåer, vilket orsakas av betacellsfunktionens bortfall. Detta leder även till förlust av glukagonresponsen, en följd av brist på intraö-cells signalering som normalt stimulerar glukagonfrisättning vid lågt glukos.

Kliniska konsekvenser av dessa brister:

• Förlorade insulin- och glukagonresponsen utgör de två första försvaren mot hypoglykemi.
• En försvagad adrenalinrespons, det tredje försvaret, ökar risken för svår hypoglykemi avsevärt.
• Försvagade neurogena symtom, såsom svettningar och hjärtklappning, leder till hypoglykemisk omedvetenhet, vilket ytterligare ökar risken för svår hypoglykemi.

Hypoglykemiassocierat autonomt fel (HAAF)

HAAF beskriver en ond cirkel där nyligen inträffad hypoglykemi, fysisk ansträngning eller sömn bidrar till:

• Nedsatt epinefrinrespons vid efterföljande hypoglykemi.
• Minskade neurogena symtom, vilket leder till hypoglykemisk omedvetenhet.

HAAF är en funktionell störning som särskiljer sig från klassisk autonom neuropati. Ny forskning visar att undvikande av hypoglykemi under 2–3 veckor kan reversera hypoglykemisk omedvetenhet hos många patienter.

Patogenes vid HAAF

Vid avsaknad av normala insulin- och glukagonresponser, på grund av betacellsfel, är en försvagad sympatoadrenal respons den huvudsakliga orsaken till:

1. Defekt glukoskontrareglering.
2. Hypoglykemisk omedvetenhet.

De exakta mekanismerna bakom dessa försvagade responser är ännu inte fullt förstådda, men forskning pekar på förändringar i hypotalamus, som är det centrala området för att koordinera sympatoadrenala responser vid hypoglykemi.

Kliniska implikationer

Patienter med avancerad diabetes löper större risk för allvarlig hypoglykemi och HAAF. Långsiktig behandling bör fokusera på att undvika hypoglykemi och säkerställa att glykemisk kontroll upprätthålls utan att orsaka frekventa episoder av hypoglykemi.

Riskfaktorer för hypoglykemi vid diabetes #

Absolut eller relativt insulinöverskott

• Absolut insulinöverskott uppstår vid överdrivna, felaktigt tidsanpassade eller olämpliga doser av insulin eller insulinfrisättande läkemedel, eller vid nedsatt insulinnedbrytning, exempelvis vid njursvikt.
• Relativt insulinöverskott kan inträffa vid:
  • Minskad tillförsel av exogent glukos (t.ex. vid uteblivna eller låga kolhydratmåltider eller under nattens fasta).
  • Ökad glukosförbrukning (t.ex. vid fysisk aktivitet eller kort därefter).
  • Minskad endogen glukosproduktion (t.ex. efter alkoholkonsumtion).
  • Ökad insulinkänslighet (t.ex. efter viktnedgång eller förbättrad glykemisk kontroll, eller på natten).

Dessa faktorer förklarar endast en mindre andel av alla hypoglykemiska episoder.

Försämrade försvarsmekanismer mot hypoglykemi

Faktorer kopplade till hypoglykemiassocierat autonomt fel (HAAF):

• Absolut endogen insulinbrist.
• Tidigare allvarliga episoder av iatrogen hypoglykemi.
• Hypoglykemisk omedvetenhet.
• Nyligen inträffad hypoglykemi, tidigare fysisk aktivitet eller sömn.
• Aggressiv glykemisk terapi med låga målvärden för HbA1c.

Endogen insulinbrist leder till följande

• Oförmåga att minska insulinnivåerna och öka glukagonnivåerna vid sjunkande glukosnivåer.
• Hypoglykemisk omedvetenhet, vilket ytterligare försämrar kroppens förmåga att reagera på lågt blodsocker.

Omfattning av det kliniska problemet

Frekvens av hypoglykemi

• Typ 1-diabetes (T1DM): Patienter upplever i genomsnitt två symtomatiska hypoglykemiska episoder per vecka och minst en allvarlig episod per år, ofta med kramper eller medvetslöshet.
• Typ 2-diabetes (T2DM): Hypoglykemi är mindre vanligt men ökar i frekvens i takt med att patienterna närmar sig insulinbristens slutstadium. Frekvensen kan likna den vid T1DM efter flera års insulinbehandling.

Underestimering av hypoglykemi

• Asymtomatiska episoder förbises ofta.
• Symtomatiska episoder kanske inte identifieras eller minns.
• Svåra episoder, som kräver hjälp av en annan person, är mer pålitliga att registrera och utgör en liten del av hypoglykemierna.

Effekter av hypoglykemi

• Fysiska effekter: Sträcker sig från obehagliga symtom till kramper och medvetslöshet. Permanent neurologisk skada är sällsynt.
• Psykologiska effekter: Rädsla för hypoglykemi kan hindra optimal glykemisk kontroll.
• Dödlighet: Hypoglykemi står för en liten men betydande del av dödsfallen bland personer med diabetes, särskilt vid svåra episoder.

Klinisk definition och klassificering av hypoglykemi #

• Definition: Alla episoder av onormalt lågt plasmaglukos som innebär potentiell skada.
• Varningsvärde: Vid plasmaglukos ≤3,9 mmol/L bör individer överväga åtgärder, exempelvis:
  • Mäta blodsockret igen.
  • Äta kolhydrater.
  • Undvika fysisk aktivitet eller bilkörning.

Klassificering:

• Mild hypoglykemi: Symtom som kan behandlas självständigt.
• Svår hypoglykemi: Kräver hjälp av en annan person.
• Asymtomatisk hypoglykemi: Lågt blodsocker utan upplevda symtom.

Denna klassificering bidrar till att identifiera och hantera hypoglykemier på ett strukturerat sätt.

Förebyggande och behandling av hypoglykemi vid diabetes #

Förebyggande av hypoglykemi

Iatrogen hypoglykemi är ett hinder för glykemisk kontroll vid diabetes, men detta hinder kan minskas genom att följa principer för att reducera riskfaktorer:

1. Erkänna problemet: Hypoglykemi bör alltid diskuteras vid vårdmöten för personer som behandlas med insulin eller insulinfrisättande läkemedel.
2. Tillämpa principerna för aggressiv glykemisk behandling: Detta inkluderar utbildning och självhantering, frekvent blodsockermätning, individuella glykemiska mål och flexibel behandling.
3. Identifiera konventionella riskfaktorer: Överväg faktorer som dos, tidpunkt och typ av insulin eller läkemedel, samt kost, motion och alkoholkonsumtion.
4. Utvärdera riskfaktorer för hypoglykemiassocierat autonomt fel (HAAF): Exempel är endogen insulinbrist, tidigare allvarliga episoder och hypoglykemisk omedvetenhet.

Patientutbildning och egenvård

• Personer med diabetes bör utbildas om vanliga symtom på hypoglykemi och hur de ska behandla (och undvika överbehandling) av episoder.
• Patienter och deras anhöriga bör känna till riskfaktorer som uteblivna måltider, fysisk aktivitet, alkoholkonsumtion och deras läkemedels effekter.
• Frekvent blodsockermätning, särskilt före riskfyllda aktiviteter som bilkörning, är avgörande.

Flexibla och lämpliga läkemedelsregimer

• Hypoglykemi beror ofta på relativt eller absolut terapeutiskt insulinöverskott.
• Användning av långverkande insulinanaloger (t.ex. glargin eller detemir) och snabbverkande insulinanaloger (t.ex. lispro, aspart eller glulisin) kan minska risken för nattlig hypoglykemi.
• Behandlingsjusteringar, såsom att minska insulindosen eller öka kolhydratintaget efter träning, kan förebygga sena hypoglykemiska episoder.

Behandling av hypoglykemi

Självbehandling

De flesta milda och måttliga episoder kan behandlas genom intag av snabba kolhydrater, såsom:

• Glukostabletter
• Juice, läsk, godis eller snacks
• En måltid

En lämplig startdos är 20 gram glukos. Klinisk förbättring bör ske inom 15–20 minuter. Vid pågående hyperinsulinemi bör dock en mer substantiell måltid intas för att upprätthålla stabila glukosnivåer.

Parenteral behandling

För patienter som inte kan ta kolhydrater oralt krävs injektioner:

• Glukagon: Ges subkutant eller intramuskulärt av en närstående. Standarddos är 1 mg för vuxna.
  • Effektivt men kan orsaka tillfällig hyperglykemi, illamående eller kräkningar.
  • Mindre doser, som 150 μg, kan vara effektiva utan biverkningar.
• Intravenöst glukos: Används av medicinsk personal vid svåra episoder. En vanlig initial dos är 25 gram.

Duration av hypoglykemi

Varaktigheten av en hypoglykemisk episod beror på dess orsak:

• Episoder från snabbverkande insulin är kortvariga.
• Episoder från långverkande sulfonylureor eller insulinanaloger kan kräva längre behandling och ibland sjukhusvård.

Viktiga åtgärder för att minska risken

• Anpassa behandlingen för att minska risken för återkommande hypoglykemi.
• Vid hypoglykemisk omedvetenhet, undvik hypoglykemi strikt i 2–3 veckor för att återställa medvetenheten.
• Revidera glykemiska mål vid behov, särskilt vid progressiv insulinbrist eller utveckling av samsjuklighet.