Insulinresistens och dess roll vid typ 2 diabetes
Insulinresistens definieras som kroppens oförmåga att svara på insulinets normala biologiska effekter vid koncentrationer som normalt är effektiva hos friska individer. Vid glukosmetabolism leder insulinresistens till minskad hämning av kroppens egen glukosproduktion, både i basala tillstånd och efter måltider.
Normalt stänger den fysiologiska ökningen av insulin, som sker som svar på glukosupptag från tarmen, av leverns glukosproduktion. Vid insulinresistens försämras denna mekanism, och det leder också till minskat perifert glukosupptag.
Effekter av insulinresistens
Vid insulinresistens kan inte insulin effektivt hämma produktionen av mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL)-kolesterol, vilket ökar nivåerna av triglycerider i blodet. I fettvävnaden leder insulinresistens till ökad frisättning av fria fettsyror (NEFA) till levern och skelettmusklerna, vilket ytterligare försämrar insulins effekt på glukosmetabolismen i dessa vävnader.
Andra insulinberoende funktioner, som vasodilatation (kärlvidgning) och hämning av blodplättsaggregation, påverkas också negativt vid insulinresistens, vilket är särskilt vanligt hos patienter med T2DM.
Insulinresistens i olika vävnader
Följande vävnader är särskilt påverkade av insulinresistens:
- Levern: Försämrad hämning av glukosproduktion och ökad triglyceridproduktion.
- Fettvävnaden: Ökad frisättning av fria fettsyror och försämrad reglering av glukosmetabolismen.
- Skelettmuskulaturen: Minskad glukosupptag och metabolism.
- Övriga vävnader: Förändringar i kärl, njurar och immunsystem kan också observeras.
Metabola syndromet och icke-alkoholorsakad fettlever (NAFLD) #
Metabola syndromet
Insulinresistens i olika vävnader leder till hyperglykemi, höga nivåer av triglycerider och låga nivåer av HDL-kolesterol. De flesta patienter med typ 2-diabetes (T2DM) uppvisar dessa kännetecken för insulinresistens och är dessutom ofta hypertensiva och bukfeta. Var och en av dessa faktorer ökar risken för T2DM och kardiovaskulära sjukdomar. Om flera av dessa riskfaktorer förekommer samtidigt ökar dock den totala risken för hjärt-kärlsjukdom markant.
Internationella Diabetesförbundet (IDF) har definierat metabola syndromet som förekomst av central fetma (med etnicitetsspecifika mått) tillsammans med minst två av följande faktorer: förhöjda triglycerider, sänkta nivåer av HDL-kolesterol, högt blodtryck eller förhöjt fasteplasmaglukos.
Enligt dessa kriterier har 20–25 % av den vuxna befolkningen globalt metabola syndromet, vilket innebär att risken att dö i hjärt-kärlsjukdomar är ungefär dubbelt så hög jämfört med individer som inte uppfyller kriterierna. Dessutom löper personer med metabola syndromet fem gånger högre risk att utveckla T2DM.
Icke-alkoholorsakad fettlever (NAFLD)
Personer med metabola syndromet, särskilt de som är bukfeta, upplever ofta ökad fettinlagring i levern samt insulinresistens i levern, oberoende av deras totala fetma och kroppsfettfördelning. Detta tillstånd kallas NAFLD och definieras som en ökad fettmängd i levern (>5–10 % enligt histologiska mätningar) som inte orsakas av överdrivet alkoholintag (över 20 g/dag), toxiner, autoimmuna tillstånd, virus eller andra orsaker till fettlever.
NAFLD är inte bara kopplat till ökad risk för T2DM och hjärt-kärlsjukdomar utan täcker också ett spektrum av leversjukdomar, inklusive steatos (fettlever), icke-alkoholorsakad steatohepatit (NASH) och cirros. NASH innebär inflammation i levern, men det är fortfarande oklart varför vissa individer utvecklar detta medan andra inte gör det. Incidensen av allvarliga leverskador orsakade av NAFLD ökar, och det förutspås att NASH kommer att bli den vanligaste orsaken till levertransplantation.
Insulinresistens i levern
Glukosmetabolism under fasta
Efter en nattfasta reglerar insulin kroppens egen glukosproduktion genom att hämma leverns glukosfrisättning. Hos patienter med T2DM är denna hämning nedsatt på grund av insulinresistens, trots hyperglykemi och normala eller förhöjda insulinnivåer.
Insulinresistens i levern är associerad med ökad fettinlagring i organet. Under fasta är glukosupptaget till stor del insulinoberoende och drivs av glukosmassans effekt, vilket gör att den absoluta glukosanvändningen kan vara normal eller till och med ökad.
Glukosmetabolism efter måltid
Efter en måltid sker en ökning av insulin- och glukosnivåer samt en minskning av glukagon. Under normala förhållanden leder detta till nästan fullständig hämning av kroppens egen glukosproduktion. Hos patienter med T2DM är denna suppression dock ofullständig på grund av leverns insulinresistens, otillräcklig insulinproduktion och överdriven glukagonfrisättning. Detta bidrar till kvarstående glukosproduktion från levern och underhåller postprandial hyperglykemi.
Ungefär en tredjedel av det tillgängliga glukoset efter måltid används av skelettmuskulaturen, en tredjedel oxideras i hjärnan och resten lagras i levern. Hos patienter med T2DM verkar leverns förmåga att lagra glukos vara intakt eller endast något nedsatt. Hyperglykemi efter måltid orsakas därför främst av otillräcklig suppression av kroppens egen glukosproduktion.
Källor till leverfett
Fettsyrorna i levern kan komma från olika källor:
- Kylomikronrester: Partiklar som tas upp av levern efter matsmältning av fetter.
- NEFA från fettvävnadens lipolys: Huvudkällan till leverfett efter fasta.
- De novo lipogenes: Nybildning av fettsyror från kolhydrater, särskilt vid hög konsumtion av kolhydrater.
Hos individer med fettlever är den de novo lipogenesen ofta kraftigt förhöjd och levern ackumulerar högre halter av mättade fettsyror, vilket kan påverka insulinsignaleringen negativt.
Triglycerider är inerta och orsakar inte i sig insulinresistens. Däremot kan specifika lipidmediatorer som ceramider och diacylglyceroler (DAG) störa insulinsignaleringen:
- Ceramider: Lipider som uppstår vid mättat fettintag och kan blockera insulinsignaleringen genom att påverka viktiga intracellulära signalvägar.
- DAG: Aktiverar proteinkinas Cε (PKCε), som i sin tur minskar insulinreceptorernas aktivitet och hämmar viktiga signalvägar som reglerar glukosmetabolism.
Lipoproteinmetabolism #
Insulin har normalt en hämmande effekt på produktionen av mycket låg densitet lipoprotein (VLDL), särskilt VLDL1 apoB-partiklar från levern. Detta sker genom minskning av fria fettsyror (NEFA) via hämning av fettvävnadens lipolys och en direkt effekt på levern som minskar produktionen av VLDL-partiklar.
Hos personer med T2DM misslyckas insulin med att hämma VLDL-produktionen, trots att NEFA-nivåerna minskar. Överproduktion av VLDL och defekt insulinhämning av denna produktion bidrar till förhöjda triglyceridnivåer i blodet, vilket är ett kännetecken hos insulinresistenta individer.
Låga nivåer av HDL-kolesterol hos patienter med T2DM är ofta associerade med förhöjda triglycerider. Ökad triglyceridkoncentration främjar ett utbyte mellan kolesterolestrar och triglycerider mellan HDL och VLDL, medieras av proteinet CETP.
Detta resulterar i triglyceridrika HDL-partiklar som snabbt bryts ner av hepatiskt lipas, vilket ytterligare sänker HDL-nivåerna. På samma sätt påverkas LDL-partiklar som blir mindre och tätare, vilket gör dem mer aterogena och ökar risken för hjärt-kärlsjukdom.
Insulinresistens i fettvävnad #
Fettvävnad är inte bara en energilagrande vävnad utan också en aktiv endokrin vävnad som utsöndrar hormoner som adiponektin och leptin. Hos individer med T2DM är fettvävnaden ofta inflammerad, med infiltration av makrofager och ökad utsöndring av proinflammatoriska molekyler som TNF-α och IL-6. Dessa förändringar kan bidra till systemisk insulinresistens.
- Resistens mot insulinets antilipolytiska effekt: fettvävnadens lipolys är mycket känslig för insulin, men hos personer med T2DM är denna effekt nedsatt, vilket leder till förhöjda NEFA-nivåer. Dessa NEFA kan påverka glukosmetabolismen negativt genom att hämma glukosupptag och öka leverns glukosproduktion.
- Adiponektinbrist: adiponektin är ett hormon som har insulin-sensibiliserande effekter och minskar fettinlagring i levern. Låga nivåer av adiponektin observeras hos individer med T2DM och metabola syndromet och kan bidra till leverfett och insulinresistens.
Insulinresistens i skelettmuskulatur #
Skelettmuskulaturen hos patienter med T2DM visar en markant nedsättning av insulinets förmåga att stimulera glukosupptag och glukossyntes. Detta beror på defekter i insulinsignaleringen, särskilt i tidiga signaleringshändelser som aktivering av IRS-1 och PI3-kinas. Fysiskt inaktiva individer och de med abdominal fetma har ofta ytterligare försämringar i insulinkänsligheten.
Träning, särskilt aerob träning, kan öka GLUT-4-nivåerna och förbättra glukosupptaget i musklerna, även hos personer med T2DM. Detta understryker betydelsen av motion som en del av behandlingen. Kronisk hyperglykemi kan inducera insulinresistens i muskler genom glukostoxicitet, men detta kan delvis reverseras genom att förbättra glykemisk kontroll.
Molekylär beskrivning av insulinreceptorns nedreglering #
Ett av de första stegen i utvecklingen av insulinresistens är en minskning av antalet insulinreceptorer på cellmembranet, vilket försämrar insulinsignalering.
Kroniskt förhöjda insulinnivåer ökar internalisering och lysosomal nedbrytning av insulinreceptorer. Dessutom minskar transkriptionen av insulinreceptorgenen på grund av fosforylering av transkriptionsfaktorn Foxo1, som därmed inte kan binda till genens promotor.
Den kliniska konsekvensen av minskningen i receptorantalet förskjuter insulinets dos-responskurva och minskar insulinkänsligheten, vilket bidrar till hyperglykemi vid T2DM.
Plasma differentiation factor 1 (PC-1)
PC-1, även kallad ectonukleotidpyrofosfatas fosfodiesteras 1, är ett membranglykoprotein med pyrofosfatasaktivitet som fungerar som en intrinsic hämmare av insulinreceptorns tyrosinkinas.
PC-1 binder till ett område av insulinreceptorn (aminosyror 485–599) och stör den konformationsförändring som krävs för autofosforylering av β-subenheterna. Förhöjd muskeluttryck av PC-1 har kopplats till försämrad insulinsignalering och minskat glukosupptag hos patienter med diabetes och fetma.
Grb-proteiner
Grb (growth factor receptor-bound) proteiner är adapterproteiner som saknar enzymatisk aktivitet men påverkar signalvägar. Grb10 och Grb14 kan binda till fosfotyrosinrester på insulinreceptorn, hämma fosforylering av IRS1, IRS2 och Shc.
Deras fysiologiska roll är inte helt klarlagd och kan variera mellan vävnader, där de kan fungera både som hämmare och positiva mediatorer av insulinsignalering.
Hämning av insulinreceptorsubstratproteiner (IRS)
PTPaser kan defosforylera tyrosinrester på insulinreceptorns β-subenhet och IRS-proteiner, vilket dämpar insulinsignaleringen. Till exempel PTP-1B och leukocytantigen-relaterad fosfatas (LAR). Ökad membranassocierad PTPasaktivitet observeras i skelettmuskulatur hos patienter med typ 2-diabetes.
Serin–treonin-fosforylering
Serin–treonin-fosforylering av insulinreceptorer och IRS-proteiner är en viktig mekanism för negativ reglering av insulinsignaleringen. Minskar tyrosinkinasaktivitet och hämmar kopplingen mellan insulinreceptorn och IRS, PI3-kinas och glukostransport. Serin–treonin-kinaser som PKC, PKA, Akt, MAPK och JNK aktiveras av näringsöverskott, inflammation och cellstress.
Protein kinas C (PKC)
PKC är ett serin–treonin-kinas som kan fosforylera IRS-proteiner och insulinreceptorn. Detta leder till:
- Försämrad förmåga för IRS att binda till insulinreceptorn och PI3-kinas.
- Desensibilisering av PI3-kinasvägen.
Hyperinsulinemi, hyperglykemi och förhöjda fria fettsyror leder till ökat intracellulärt DAG (diacylglycerol), vilket aktiverar PKC. Cytokiner som TNF-α aktiverar PKC och andra stressrelaterade signalvägar, såsom JNK och IKKβ, vilket bidrar till insulinresistens.
Insulin aktiverar även atypiska PKC-isoformer som PKCζ via PI3-kinasvägen, vilket paradoxalt nog också kan bidra till fosforylering och desensibilisering av IRS.
Cytokiner: TNF-α och IL-6
Inflammatoriska cytokiner är viktiga mediatorer av insulinresistens, särskilt vid fetma.
- TNF-α: Produceras av adipocyter och infiltrerande makrofager i fettvävnaden vid fetma. TNF-α orsakar serinfosforylering av IRS1 och hämmar därmed insulinsignaleringen.
- IL-6: Stimulerar leverns glukosproduktion och hämmar adiponektinproduktion, vilket ytterligare förvärrar insulinresistensen.
NF-κB och IκB-Kinas β (IKKβ): en inflammatorisk axel
NF-κB är en transkriptionsfaktor som aktiveras under inflammatoriska och metabola stressförhållanden. NF-κB hålls normalt inaktiv genom bindning till IκB-proteiner. Vid aktivering av IKK-komplexet fosforyleras IκB, vilket leder till dess ubiquitinering och nedbrytning, vilket frigör NF-κB.
Aktivering av NF-κB är kopplad till serinfosforylering av IRS-proteiner och nedsatt insulinsignalering. Läkemedel som salicylater kan hämma NF-κB-aktivering och förbättra insulinkänsligheten.
Accelererad katabolism av PI(3,4,5)P3
Betydelse för insulinsignalering
PI(3,4,5)P3 är en nyckelmolekyl i insulinets signalvägar, ansvarig för aktivering av PDK1. Molekylen bryts dock ned av:
- PTEN: Defosforylerar PI(3,4,5)P3 vid position 3.
- SHIP: Defosforylerar PI(3,4,5)P3 vid position 5.
Dessa enzymer kan minska insulinets förmåga att stimulera metabolism, särskilt vid patologiska tillstånd som insulinresistens.
Suppressors of cytokine signaling (SOCS)-proteiner
SOCS-proteiner (SOCS 1–7) fungerar som negativa regulatorer av cytokinsignalering genom att:
- Kompetitivt binda till fosforylerade cytokinkinasreceptorer och blockera deras aktivering.
- Hämma tyrosinkinaser, som JaK.
SOCS-1, SOCS-3 och SOCS-6 kan binda till insulinreceptorns COOH-terminal och blockera dess interaktion med IRS. Faktorer som TNF-α, tillväxthormon och leptin stimulerar SOCS-3-uttryck, vilket ytterligare bidrar till insulinresistens.
Endoplasmatiskt retikulum-stress (ER-Stress)
Vad är ER-stress?
Det endoplasmatiska retikulumet (ER) är en del av cellen som ansvarar för att producera och bearbeta proteiner. När för många proteiner ansamlas, eller när cellen utsätts för andra påfrestningar (t.ex. höga fettsyranivåer eller oxidativ stress), kan ER-stress aktiveras.
Hur påverkar ER-stress insulinresistens?
ER-stress leder till aktivering av JNK (en signaleringsväg), vilket försämrar insulinsignaleringen genom att förändra IRS-molekyler. Vid övervikt och högt fettintag kan ER-stress utlösas i fettvävnad och levern, vilket förvärrar insulinresistensen.
