Kolhydratmetabolism #
I fastetillstånd bestäms mängden glukos i blodet av den endogena glukosproduktionen, som främst sker i levern och till viss del i njurarna. Glukoneogenes är en nyckelprocess vid fasta som uppstår i levern och njurar som syntetiserar glukos från trekolväteföreningar som laktat, alanin och glycerol.
Efter en nattlig fasta står glukoneogenes för 50–60 % av den endogena glukosproduktionen. Andelen ökar ju längre fastan pågår. Ungefär 80 % av det glukos som förbrukas efter fasta är oberoende av insulin och används främst av hjärnan, splanchniska vävnader och röda blodkroppar.
Skelettmuskler har en viktig roll hos individer med diabetes och metabola störningar. Den största delen av det insulinberoende glukosupptaget sker i musklerna. Vid låga insulinnivåer används främst fria fettsyror (FFA) som bränsle i musklerna. Glukos som tas upp används främst för oxidation eller bryts ner till laktat och alanin, vilka kan återanvändas i glukoneogenesen.
Initial hyperinsulinemi
Kroppens olika vävnader har olika känslighet för insulin. Låga insulinnivåer är tillräckliga för att hämma lipolys (nedbrytning av fett) men otillräckliga för att stimulera musklernas glukosupptag.
Vid diabetes och metabola rubbningar som fetma/övervikt uppstår en relativ insulinbrist eftersom insulinresistens resulterar i lägre aktivering av signalsystem som insulin traditionellt aktiverar medan insulinnivåerna i blodet initialt stiger innan den absoluta insulinbristen uppstår som vid avancerad typ 2 diabetes. Vid insulinhalter som motsvarar cirka 250 pmol/L uppnås maximal hämning av den endogena glukosproduktionen, men endast halva den maximala stimuleringen av glukosupptaget.
Glukosmetabolism efter måltid #
Efter en måltid sker flera viktiga förändringar, pasmaglukos stiger inom 5–10 minuter, insulinutsöndringen ökar och glukagonproduktionen minskar samt att levern anpassar sig genom förhöjda insulinnivåer och sänkta glukagonnivåer som stimulerar leverns glukosupptag och hämmar den endogena glukosproduktionen.
De splanchniska vävnaderna absorberar initialt 10–25 % av det intagna glukoset och hanterar totalt cirka 40 %. Musklerna står för huvuddelen av den återstående glukosanvändningen.
Försämrad fastande glukos (IFG) definieras som ett fastande blodsocker på 5,8–6,9 mmol/L och beror på minskad insulinkänslighet medan den endogena glukosproduktionen ofta är förhöjd. Hämningen av glukoneogenesen och glukosproduktionen av insulin är försämrad, vilket tyder på insulinresistens i levern.
20–30 % av individer med IFG utvecklar diabetes inom 5–10 år. Personer med fastande glukos mellan 5,3 och 5,7 mmol/L har 8 % risk att utveckla diabetes inom 10 år.
Glukosreglering efter måltid
Efter en måltid balanseras blodsockret av flera processer, där summan av endogen glukosproduktion och intaget glukos jämförs med mängden glukos som försvinner ur blodet. Postprandiell hyperglykemi orsakas främst av minskad glukosförbrukning och påverkas inte av hämningen av endogen glukosproduktion eller mängden absorberat glukos från måltiden. Minskad insulinutsöndring vid högre blodsockernivåer är en tidig defekt vid försämrad glukostolerans.
Insulin har en central roll i att reglera kolhydratmetabolismen genom att stimulera glykogensyntes genom att insulin främjar lagring av glukos i levern och omvandlar det till glykogen. Dessutom sker en hämning av glykogenolys eftersom insulin förhindrar nedbrytning av glykogen till glukos. Utöver detta dämpas glukoneogenes eftersom insulin minskar syntesen av glukos från andra molekyler som laktat och alanin.
Vid postprandiell hyperglykemi och hyperinsulinemi stimuleras leverns glykogensyntes, vilket återställer dess glykogenförråd. Denna process kan ske via en direkt väg där glukos-6-fosfat från extracellulärt glukos används för att bygga upp glykogen och en indirekt väg där glukos-6-fosfat som bildas från glukoneogenesen används för glykogensyntes.
Andelen av varje väg påverkas av faktorer som måltidens sammansättning, fastans längd och insulin-/glukagonnivåerna.
Kolhydratmetabolism vid typ 1 diabetes #
Typ 1 diabetes (T1DM) orsakas av en autoimmun destruktion av de insulinproducerande β-cellerna i Langerhanska öarna. Detta leder till hyperglykemi som uppstår först när en betydande andel av alla β-cellerna är förstörda eller dysfunktionella.
Vid sjukdomsdebut är samtliga individer med T1DM insulinkrävande, individer med autoantikroppar som ännu inte utvecklat T1DM har exempelvis ett normalt glukosupptag i hjärtmuskeln medan det är nedsatt i skelettmuskulaturen. Den försämrade insulinfunktionen påverkar även glukosomsättning pga minskad oxidation och icke-oxidativ lagring av glukos.
Effekter av dåligt kontrollerad T1DM
Den postprandiell glukosproduktionen ökar pga låga insulinnivåer och nedsatt insulinfunktion som resulterar i höga postprandiella glukosnivåer. Glukosutsöndringen ökar genom urinen och icke-insulinberoende upptag blir dominerande vägar för gluksometabolism.
Kolhydratmetabolism vid T2DM #
Beta-cellernas roll och morfologi
Vid T2DM försämras insulinsekretionen på grund av förändringar i insulinbearbetning och intracellulär signalering, minskad β-cellmassa över tid samt inlagringar av amylin i Langerhanska öarna, vilket är vanligt och kan påverka β-cellernas funktion.
Postprandiell hyperglykemi efter måltider beror på att glukostillförseln överskrider glukosupptaget. Detta orsakas av otillräcklig hämning av leverns glukosproduktion, trots att systemisk absorption av måltidsglukos liknar den hos friska individer samt otillräcklig glukosupptagning trots höga glukosnivåer, vilket delvis beror på ökade nivåer av glukosexkretion via urinen.
Faktorer som påverkar postprandiell hyperglykemi inkluderar fördröjd insulinökning som leder till en långsam hämning av glukosproduktionen, vilket förvärrar glukosökningen efter måltid samt nedsatt insulinfunktion som resulterar i ihållande hyperglykemi men påverkar inte toppglukosnivåerna i samma grad.
Glukosets roll i sin egen metabolism
Glukos är inte bara ett substrat utan också en regulator av sin egen omsättning. Glukosupptagningen ökar i närvaro av basal insulinkoncentration, medan glukosproduktionen undertrycks vid ökande plasmaglukosnivåer.
Vid T2DM försämras denna självreglering, vilket är känt som en defekt i ”glukoseffektivitet”. Till exempel leder en intravenös infusion av glukos till överdrivna glukosnivåer hos personer med T2DM, eftersom.
Glukagon och dess roll i glukosreglering
Glukagon har en viktig funktion i glukosreglering, där dess hämning sänker både fastande och postprandiella glukosnivåer. En misslyckad suppression av glukagon påverkar glukostoleransen endast marginellt om insulinsekretionen är intakt, men vid nedsatt insulinsekretion leder det till uttalad hyperglykemi.
Incretiner och deras roll i T2DM
GLP-1, eller glukagonliknande peptid-1, har en central roll i regleringen av glukosnivåer. Vid typ 2-diabetes (T2DM) är frisättningen av GLP-1 minskad, men när GLP-1 finns i supranormala nivåer kan det sänka både fastande och postprandiella glukosnivåer. Detta sker genom en ökning av insulinsekretionen, hämning av glukagonsekretionen och en fördröjning av magsäckstömningen. Trots dessa effekter påverkar GLP-1 varken insulinets effekt eller glukoseffektiviteten vid T2DM.
Insulinresistens vid T2DM
Insulinresistens är ett kännetecken för T2DM och påverkar flera viktiga metabola processer. Glukosupptaget i muskel- och fettvävnad försämras genom en nedsatt insulinstimulering, och leverns glukosproduktion hämmas otillräckligt av insulin.
Faktorer som påverkar insulinresistens
Insulinresistens påverkas av både livsstil och genetiska faktorer. Motion, kost och fetma har en direkt inverkan på graden av resistens. Dessutom visar individer med en genetisk predisposition, såsom släktingar med T2DM, ofta tecken på nedsatt insulinkänslighet, även om deras blodsockernivåer är normala.
Leverns roll vid insulinresistens
Levern har en central roll vid insulinresistens. En ökad glukosproduktion från levern korrelerar med graden av hyperglykemi, medan en minskad leverupptagning av glukos huvudsakligen beror på en nedsatt aktivitet av glukokinas. Detta enzym är avgörande för att fånga upp och lagra glukos.
Proteinmetabolism vid diabetes #
Reglering av proteinsyntes och nedbrytning
Proteinmetabolism regleras av tillgången på substrat och den hormonella miljön, där insulin spelar en central roll. Betydande förändringar i kroppens sammansättning kan inträffa efter insulinterapi, särskilt vid typ 1-diabetes (T1DM) där insulinbristen har varit långvarig och allvarlig.
Insulin och proteinmetabolism
Brist på insulin ökar proteinomsättningen och leder till en ökad utsöndring av kväve i urinen, vilket är en markör för proteinnedbrytning. Långvarig insulinbrist kan resultera i muskelförlust och kakexi, det vill säga svår undernäring. Koncentrationerna av cirkulerande aminosyror ökar som ett resultat av ökad proteinnedbrytning och minskad användning av aminosyror för proteinsyntes och oxidation.
Glukagon och aminosyremetabolism
Glukagon har en viktig roll i hur kroppen hanterar aminosyror genom att stimulera användningen av glukogena aminosyror. Glukagon främjar upptaget av aminosyror som alanin och glutamin i levern, vilket hjälper till att upprätthålla normala eller låga nivåer av dessa aminosyror trots ökad frisättning från proteinnedbrytning.
Typ 2-diabetes och proteinmetabolism
Effekten av T2DM på proteinmetabolism är mindre tydlig, men generellt påverkas proteinnedbrytningen måttligt. T2DM-patienter har vanligtvis tillräcklig insulinproduktion för att begränsa proteinkatabolism och bevara muskelmassa. Vid dåligt kontrollerad diabetes ökar dock hela kroppens kväveflöde, proteinsyntes och nedbrytning. Dessa störningar kan återställas till normala nivåer vid förbättrad glykemisk kontroll.
Regionala skillnader i proteinmetabolism
Myofibrillär proteinnedbrytning, som är kopplad till muskelnedbrytning, kan observeras genom ökad utsöndring av 3-metylhistidin vid T2DM. Denna process minskar vid förbättrad glukoskontroll. Dessutom påverkas levern, där T2DM-patienter ofta har höga nivåer av koagulationsfaktorer som PAI-1, vilket antyder onormal proteinsyntes. Behandling med insulin- eller glukosreglerande läkemedel kan bidra till att normalisera dessa nivåer.
Kontraregulatoriska hormoner vid diabetes #
Glukagon och insulin
Hos individer utan diabetes uppvisar glukagon och insulin samordnade och motsatta förändringar i koncentration. Vid typ 1-diabetes (T1DM) misslyckas kolhydratintag med att undertrycka glukagonsekretionen, och proteinintag kan leda till överdrivna glukagonnivåer. Detta beror sannolikt på brist på intra-öinsulin som normalt undertrycker glukagonsekretionen.
Effekter av glukagonöverskott
Förhöjda glukagonnivåer bidrar till hyperglykemi genom att öka leverns glukosproduktion och minska dess glukosupptag, vilket leder till högre blodsockernivåer. Hos friska individer motverkas glukagons effekter av en kompensatorisk ökning av insulinsekretionen, men denna mekanism saknas hos personer med diabetes.
Katekolaminer
Vid dåligt kontrollerad diabetes stiger nivåerna av katekolaminer som adrenalin och noradrenalin. Dessa hormoner kan försämra insulins verkan och förvärra hyperglykemi. Katekolaminer stimulerar dessutom lipolys, vilket leder till ökade nivåer av fria fettsyror (FFA) och ketonproduktion.
Kortisol och tillväxthormon
Kortisol spelar en viktig roll genom att öka glukosproduktionen i levern och minska glukosupptaget i vävnader. En nattlig ökning av kortisol kan förvärra hyperglykemi och bidra till ökad lipolys och ketogenes. Förhöjda nivåer av tillväxthormon stimulerar proteolys, lipolys och glukoneogenes, vilket försämrar insulins effekter på glukosproduktion och upptag.
Effekter av T2DM på olika organsystem #
| Kategori | Minskade eller försämrade | Ökade |
| Biokemiska markörer | HDL, lipidbindande kapacitet hos APO-A1, cirkulerande H2S | Blodsocker, HbA1c, MGO, AGEs, ox-LDL, sdLDL, FFAs, TG, GrB, angiopoietin-1/2, EPO, VEGF-A, resistin, SCGN, homocystein, elastas, proteinase-3, MPO, sFasL |
| Cirkulationssystemet | miR-Let7a, miR-26a, miR-126, mitokondriellt membranpotential, katalas, superoxiddismutas, eNOS, NO | |
| A. Endotelceller (ECs) | miR-Let7a, miR-26a, miR-126, mitokondriellt membranpotential, katalas, superoxiddismutas, eNOS, NO | NF-κB1, caspas-3, apoptos, ROS, ICAM-1, IL-8, EMPs |
| B. CAPCs-celler | VEGFR-1-uttryck | VEGFR-2-uttryck, apoptos |
| C. Blodplättar (trombocyter) | miR-126-uttryck | Aktivitet, protrombotiskt tillstånd, MPV, generering av MPs, induktion av sP-selektin och sCD40L, p2y12-receptoruttryck |
| Matsmältningssystemet | ||
| A. Tarmepitelceller (IECs) | GSH-nivåer | Permeabilitet, DMT1-uttryck, intestinalt järnupptag, iNOS, NO |
| B. Bukspottkörtelns betaceller | PDX-1-uttryck, insulinsyntes | Omvandling till α- och δ-”liknande” celler, ER-stress, caspas-3-uttryck, apoptos, ROS-generering, mitokondriell dysfunktion, proteasomal dysfunktion, induktion av olösligt IAPP |
| C. Lever | miR-206 | Steatos, NF-κB1, STAT3 |
| Muskelsystemet | ||
| A. Skelettmuskelceller | GLUT-4-uttryck | NF-κB1, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-15, MCP-1, GRO-α och follistatin-uttryck |
T2DM påverkar i princip alla organsystem i kroppen såsom mag-tarmkanalen, bukspottkörteln och levern. Dessa förändringar har långtgående konsekvenser för kroppens metabolism och hälsa.
Mag-tarmkanalen #
Mag-tarmkanalen innehåller en stor mängd mikroorganismer som spelar en central roll för att upprätthålla tarmens integritet, skydda mot patogener och reglera immunförsvaret. Dock kan hyperglykemi orsaka betydande störningar i denna balans.
- Tarmens barriärfunktion:
- Hyperglykemi kan, via GLUT2, påverka mukosan och försämra tight junctions mellan tarmens epitelceller, vilket leder till en ökad permeabilitet, även känt som ”läckande tarm”. Detta kan möjliggöra spridning av tarminfektioner till systemiska infektioner.
- Reversering av hyperglykemi, GLUT2-deletion i tarmepitelceller eller inhibering av glukosmetabolism kan återställa barriärfunktionen och förhindra bakteriell spridning.
- Mikrobiota och inflammation:
- Bakterien Faecalibacterium prausnitzii kan förbättra tarmens integritet under diabetes genom att producera antiinflammatoriska molekyler och förstärka tight junctions.
- Dysbios eller förändrad tarmflora kan bidra till utvecklingen och progressionen av T2DM.
- Läkemedlet metformin kan förbättra tarmens barriärfunktion och återställa en frisk tarmflora. Akkermansia muciniphila fungerar som en skyddande bakterie genom att minska mikrobiell translokation och därmed förebygga inflammation.
- Näringsupptag och oxidativ stress:
- Hyperglykemi minskar intracellulära nivåer av glutation (GSH) och ökar aktiviteten av iNOS och NO-produktion, vilket förvärrar oxidativ stress i tarmepitelceller.
- Ökad järnupptagning via transportören DMT1, inducerad av hyperglykemi, kan förvärra diabetesrelaterade komplikationer och öka dödligheten.
Bukspottkörteln
Bukspottkörteln är uppdelad i exokrina och endokrina delar, där den endokrina delen innehåller celltyper som α-, β-, δ- och ε-celler. Dessa celler spelar en nyckelroll i glukosreglering.
- β-cellernas roll och utmattning:
- Hos patienter med T2DM minskar β-cellmassan med cirka 50 %, främst på grund av ökad apoptos.
- Insulinresistens tvingar β-cellerna att producera mer insulin för att normalisera blodsockernivåerna, men långvarig stress leder till β-cellutmattning och ihållande hyperglykemi.
- Lipotoxicitet och inflammation:
- Förhöjda nivåer av fria fettsyror (FFA) vid fetma och T2DM inducerar lipotoxicitet som skadar β-cellerna och hämmar insulinsekretionen.
- Skyddsmekanismer och nya behandlingar:
- Proteinet secretagogin (SCGN) stabiliserar insulin och förbättrar dess funktion och sekretion. Förhöjda nivåer av SCGN hos T2DM-patienter speglar stress och dysfunktion i bukspottkörtelns celler.
- Islet amyloid polypeptid (IAPP eller amylin) bildar olösliga fibriller i bukspottkörteln och försämrar β-cellernas sekretion av insulin. Friska extracellulära vesiklar (EV) kan förhindra denna amyloidbildning.
- Oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion:
- Metyglyoxal (MGO), en biprodukt av glukosmetabolism, inducerar oxidativ stress och apoptos i β-celler, vilket leder till nedsatt insulinsekretion och försämrad glukostolerans.
Levern
Levern är det viktigaste metabola organet och har en central roll i reglering av glukos- och lipidmetabolism. Vid T2DM är levern ofta påverkad av tillstånd som fettlever (NAFLD).
- NAFLD och insulinresistens:
- NAFLD karaktäriseras av fettinlagring i hepatocyter, vilket leder till insulinresistens och störningar i glukosmetabolismen.
- Faktorer som fetma och förhöjda nivåer av FFA ökar risken för NAFLD, vilket i vissa fall kan utvecklas till en mer aggressiv form, icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), med risk för cirros och leversvikt.
- Påverkade mekanismer:
- MiR-206, en viktig molekyl för insulinreglering, hämmas vid lipidinlagring i levern.
- Receptorn P2Y2 inducerar insulinresistens i hepatocyter genom att aktivera inflammatoriska signalvägar som JNK.
- Adipokin visfatin, som utsöndras från fettvävnad vid fetma, aktiverar inflammatoriska signalvägar i levern och förvärrar insulinresistens.
- Skyddande mekanismer:
- Hepatocyt-tillväxtfaktor (HGF) kan förbättra insulinresistens och reglera triglycerid- och kolesterolnivåer i hepatocyter.
Effekter på skelettmuskulaturen #
Skelettmuskulaturens roll i glukosupptag
Skelettmuskulaturen (SM) är den primära vävnaden som ansvarar för glukosupptag efter insulinets stimulering. Insulinresistens i skelettmuskulaturen spelar en central roll i den metabola dysregleringen vid T2DM och är en grundläggande defekt som bidrar till utvecklingen av fettlever och ökad fettdisposition i levern.
Genuttryck och inflammatorisk miljö
Hos diabetiska patienter uttrycker skelettmuskulaturen färre gener kopplade till insulinsignalering och metabola processer, men fler gener relaterade till apoptos och immunsvar. Detta återspeglar en inflammatorisk miljö som delvis orsakas av proinflammatoriska mediatorer från fetmaassocierad fettvävnad. Dessa mediatorer släpps ut i blodcirkulationen och initierar inflammation i skelettmuskulaturen.
Fetma och lokal inflammation
Fetma leder till en expansion av intermyocellulär och perimuskulär fettvävnad, som fungerar som ytterligare fettdepåer och förstärker inflammationen i musklerna. Studier har visat att humana skelettmuskelceller (hSMC) från diabetiska patienter producerar betydligt högre nivåer av inflammatoriska cytokiner, såsom TNF-α, IL-6, IL-8, IL-15, monocyte chemotactic protein (MCP)-1, growth-related oncogene (GRO)-α och follistatin. Dessa förändringar i myokinsekretion är ett kännetecken för skelettmuskulaturen vid T2DM och speglar en intrikat inflammation under sjukdomens progression.
GLUT-4 och glukosupptag
GLUT-4 är en av de viktigaste glukostransportörerna i skelettmuskulaturen och translokeras snabbt till cellens yta som svar på insulin och muskelkontraktion, vilket möjliggör ett effektivt glukosupptag. Pinto-Junior och kollegor har dock visat att användningen av AGE-albumin i råttor ökar uttrycket av den inflammatoriska molekylen NF-κB1 i skelettmusklerna. NF-κB1 binder till promotorn för GLUT-4-genen och undertrycker dess uttryck på både mRNA- och proteinnivåer. Denna minskning av GLUT-4 på muskelytan leder till ett minskat glukosupptag, vilket i sin tur främjar utvecklingen av systemisk insulinresistens.
Sammanfattning och betydelse
Sammanfattningsvis spelar insulinresistens i skelettmuskulaturen en avgörande roll i patogenesen och progressionen av T2DM. Den inflammatoriska miljön och minskad GLUT-4-aktivitet är centrala mekanismer som bidrar till denna dysreglering. Förståelsen av dessa processer är avgörande för att utveckla effektiva behandlingsstrategier som kan minska insulinresistens och förbättra metabola utfall vid T2DM.
Effekter på immunsystemet #
Immunsystemets två grenar
Immunsystemet delas in i det medfödda och det adaptiva (eller förvärvade) immunförsvaret. Det adaptiva immunförsvaret styrs av B-celler, som producerar antikroppar, och T-celler, som inkluderar CD4⁺-hjälparceller och cytotoxiska CD8⁺-celler.
Immunologisk dysfunktion vid T2DM
Hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) har forskning visat på omfattande immunologiska dysfunktioner. Onormal aktivering av immunceller och den inflammatoriska miljö som uppstår som en följd av detta spelar en central roll i utvecklingen och progressionen av sjukdomen.
Kronisk inflammation och insulinresistens
Kronisk inflammation, huvudsakligen orsakad av aktivering av myeloida celler som makrofager och neutrofiler, är nära kopplad till uppkomsten av insulinresistens. Studier har visat att patienter med T2DM har förhöjda nivåer av cirkulerande leukocyter med ökat uttryck av inflammatoriska gener. Intressant nog kan denna situation förbättras med bättre glykemisk kontroll.
Effekter av metylglyoxal (MGO) på leukocyter
Exponering av leukocyter för metylglyoxal (MGO) orsakar förändringar i deras morfologi genom att göra dem större och mer granulära. Samtidigt ökar deras förmåga att producera reaktiva syreradikaler (ROS), medan uttrycket av antioxidantgener minskar.
Apoptotiska förändringar i immunceller
MGO-exponering har också visat sig öka uttrycket av den pro-apoptotiska genen BAD och minska uttrycket av den anti-apoptotiska genen BCL-2, vilket därigenom främjar leukocyternas apoptos. Dessa förändringar bidrar till en försämrad funktion hos immunsystemet hos patienter med T2DM.
Sammanfattning av effekter på immunsystem
| Kategori | Effekter |
|---|---|
| Totala leukocyter | Förhöjt antal, större och mer granulära. Låg uttryck av antioxidantgener, högre uttryck av pro-apoptotiska och proinflammatoriska gener. |
| Komplementsystemet | Minskad bindning av C-typ-lektin till mannos, försämrad lektinväg, reducerad CD59-aktivitet, ökad deposition av MAC i kärlväggar. |
| Dendritiska celler (DCs) | Reducerat antal och aktivitet. |
| Makrofager | Minskad kolesterolutflöde, bildar skumceller, dysfunktionell efferocytos. |
| Neutrofiler | Aktiverade, frisätter NETs konstitutivt, producerar höga nivåer av MPO, ROS och kalprotektin. Mer benägna till apoptos, nedsatt migration, fagocytos och avdödning. |
| NK-celler | Ökat antal men ofta dysfunktionella. Högt uttryck av GLUT4, lågt uttryck av NKG2D och NKp46. Reducerad degranuleringskapacitet, mer benägna till apoptos. |
| NKT-celler | Ökat antal, producerar höga nivåer av IFN-γ, IL-4 och IL-17. Högt uttryck av NKp30, NKG2D och NKp44, lågt uttryck av NKG2A och 158b. |
| Innate lymphoid cells (ILCs) | ILC1 är förhöjda, producerar höga nivåer av IFN-γ. |
| Humoral immunitet (B-celler) | Reducerade germinalcentra, defekt antikroppsproduktion och isotypswitch. Antikroppar blir glykosylerade och kan inte aktivera komplementsystemet. |
| Cellulär immunitet (T-celler) | Minskade Th17-celler, förhöjda Th1-celler. Reducerat uttryck av perforin, GrB och CD107a. |
β-cellers fysiologi och insulinomsättning #
Pankreas β-celler frisätter insulin direkt i portavenen för att levereras till levern, som är det huvudsakliga organet för insulinmetabolism. Plasmakoncentrationen av insulin bestäms av balansen mellan insulinsekretion och dess nedbrytning i levern och andra vävnader. Cirka 50 % av det insulin som frisätts från β-celler och levereras till levern avlägsnas vid den första passagen, och ytterligare 20 % metaboliseras under efterföljande passager.
De återstående 30 % elimineras huvudsakligen av njurarna (20 %) och skelettmuskulaturen (10 %). Hos personer med fetma ökar både basal och postprandiell plasmakoncentration av insulin till följd av ökad insulinsekretion från pankreas och minskad nedbrytning av insulin i portal och perifert blod.
Storleken på β-cellmassan påverkar insulinsekretionen både i basal- och postprandiella tillstånd. β-cellmassan är cirka 50 % större hos personer med fetma än hos magra individer, men hos personer med nedsatt fasteglukos eller typ 2 diabetes är den relativt β-cellmassan cirka 50 % mindre, till stor del beroende på β-cellapoptos.
Den ökade β-cellmassan vid fetma verkar inte enbart bero på insulinresistens, eftersom viktuppgång i möss på högfettsdieter associeras med en ökning av β-cellproliferation innan insulinresistens utvecklas. Mekanismerna bakom β-cellhyperplasi vid fetma kan inkludera påverkan av näringsämnen, insulin, inkretiner och tillväxtfaktorer.
Lipotoxicitet och glukotoxicitet
Förhöjda nivåer av fria fettsyror (FFAs) vid fetma och typ 2-diabetes kan påverka β-celler negativt. Under basala förhållanden ansvarar cirkulerande FFAs för cirka 30 % av insulinsekretionen, men långvariga höjningar av FFAs kan minska glukosstimulerad insulinsekretion.
Hormonresistens vid diabetes och fetma #
Hormonresistens, som definieras som en minskad biologisk respons på specifika hormoner i målvävnader, är en central komponent i utvecklingen av både diabetes och fetma. Nedan följer en djupgående analys av de molekylära och kliniska faktorerna som är kopplade till resistens mot viktiga hormoner som leptin, insulin och andra som reglerar metabolismen.
1. Leptinresistens
Leptin, som huvudsakligen produceras av fettvävnad, spelar en central roll i aptitreglering och energibalans genom att agera på hypothalamus. Vid leptinresistens är hjärnans förmåga att reagera på leptin kraftigt nedsatt. En av huvudorsakerna är ett försämrat transport av leptin över blod-hjärnbarriären, vilket begränsar dess tillgång till målområden.
Dessutom leder defekter i leptinreceptorns signalvägar, exempelvis överaktivitet av SOCS3 och PTP1B, till en minskad signalöverföring. Fetma-relaterad inflammation bidrar ytterligare genom att släppa ut proinflammatoriska cytokiner som hämmar leptins effekt.
Personer med leptinresistens uppvisar ofta hyperleptinemi, vilket reflekterar en dysfunktion snarare än brist på leptin. Aptitregleringen är nedsatt, vilket leder till överätande och viktuppgång, samtidigt som energiförbrukningen minskar.
2. Insulinresistens
Insulinresistens kännetecknas av en försämrad signalering i målvävnader som muskler, lever och fettvävnad. På cellulär nivå observeras en minskad aktivitet av insulinreceptorn och insulinreceptorsubstratproteiner (IRS), ofta orsakad av serin-/treonin-fosforylering som blockerar normal signalering.
Lipotoxicitet, orsakad av ackumulering av fria fettsyror och diacylglycerol, aktiverar PKC-kinaser som hämmar insulinsignalering ytterligare. Inflammation spelar också en stor roll genom att aktivera JNK och IKK, vilka negativt påverkar IRS-proteinens funktion.
Insulinresistens leder till hyperglykemi på grund av nedsatt glukosupptag i muskel- och fettvävnad samt en ökad glukosproduktion i levern. Denna metabola dysfunktion följs ofta av hyperinsulinemi som en kompensatorisk mekanism.
3. Kortisolresistens
Kortisolresistens uppstår när vävnader blir mindre känsliga för glukokortikoider. Detta kan bero på nedreglering av glukokortikoidreceptorn (GR) eller en minskad aktivitet hos 11β-hydroxisteroiddehydrogenas typ 1 (11β-HSD1), vilket leder till mindre lokalt aktivt kortisol. Cytokiner som IL-6 bidrar också till resistensen genom att störa GR-signaleringen.
Personer med kortisolresistens uppvisar ofta centralt fördelad fetma, insulinresistens och hyperglykemi. Kombinationen av dessa faktorer driver på den metabola dysfunktionen vid diabetes och fetma.
4. Tillväxthormon (GH)-resistens
Resistens mot tillväxthormon orsakas ofta av minskad aktivitet i GHR-JAK2/STAT5-signalvägen, vilket försvagar GH:s lipolytiska och metabola effekter. Fettvävnadens expansion vid fetma hämmar GH:s verkan ytterligare genom att höja nivåerna av SOCS2, en negativ regulator av GHR-signalering.
Vid GH-resistens observeras ofta minskade IGF-1-nivåer, vilket leder till förlust av GH:s anabola effekter. Resultatet blir ökad fettinlagring, särskilt i bukområdet, och minskad muskelmassa.
5. Adiponektinresistens
Adiponektin, ett hormon med antiinflammatoriska och insulinsensibiliserande egenskaper, verkar genom receptorerna AdipoR1 och AdipoR2. Vid fetma är dessa receptorer nedreglerade, vilket minskar AMPK-signaleringen och leder till nedsatt fettsyreoxidation och glukosupptag.
Adiponektinresistens bidrar till ökad inflammation, insulinresistens och dyslipidemi, vilket är centrala komponenter i det metabola syndromet.
6. Incretinresistens
Incretiner som GLP-1 och GIP stimulerar insulinutsöndring som svar på födointag. Vid incretinresistens minskar uttrycket av GLP-1-receptorer i pankreas, och signalvägarna som involverar cAMP är nedreglerade.
Nedsatt incretinaktivitet leder till försämrad postprandial insulinutsöndring och hyperglykemi, vilket förvärrar diabetesprogressionen.
7. Thyreoideahormonresistens
Vid thyreoideahormonresistens är signaleringen via thyreoideahormonreceptorer (THR) försämrad, ofta på grund av inflammation eller störd deiodinasaktivitet som påverkar omvandlingen av T4 till T3.
Resistensen leder till en sänkt basalmetabolism, ökad viktuppgång och ytterligare försämring av glukos- och lipidmetabolismen.
8. Ghrelinresistens
Ghrelin, som stimulerar aptit, verkar via GHS-R-receptorn. Vid kronisk övervikt är denna signalväg nedreglerad, vilket minskar ghrelins effekt på hunger och energibalans. Trots höga ghrelinnivåer är aptitregleringen störd, vilket bidrar till ytterligare viktuppgång.
