Verkningsmekanism #
Statiner minskar syntesen av kolesterol i levern genom att hämma aktiviteten hos HMG-CoA-reduktas, vilket resulterar i en lägre koncentration av blodfetter inuti kroppens celler.
Minskningen av cellulära kolesterolkoncentration inducerar ökat uttryck av LDL-kolesterol receptorer (LDLR) på leverns cellmembran, vilket resulterar i ökat upptag av LDL-C från blodet och minskad koncentration av cirkulerande LDL-C samt andra apolipoprotein B-innehållande lipoproteiner, inklusive TG-rika partiklar.
Statiner är bland de mest studerade läkemedlen inom kardiovaskulär prevention. Ett antal storskaliga kliniska prövningar har visat att statiner avsevärt minskar kardiovaskulär morbiditet och mortalitet både i primär och sekundär prevention. Statiner har även visat sig sakta ner progressionen eller till och med främja regress av koronar ateroskleros.
Effekten av statiner #
| Läkemedel | låg-intesitet 20-25% ↓ LDL-C | Måttlig-intensitet 30-49%↓ LDL-C | Hög-intensitet ≥50%↓ LDL-C |
|---|---|---|---|
| Lovastatin | 10-20 mg | 40-80 mg | |
| Pravastatin | 10-20 mg | 40-80 mg | |
| Simvastatin | 10 mg | 20-40 mg | |
| Fluvastatin | 20-40 mg | 80 mg | |
| Pitavastatin | 1-4 mg | ||
| Atorvastatin | 5 mg | 10-20 mg | 40-80 mg |
| Rosuvastatin | 5-10 mg | 20-40 mg |
Meta-analyser #
I den stora meta-analysen från CTT analyserades individdata från över 170 000 deltagare i 26 randomiserade prövningar med statiner. Studien visade en 10% proportionell minskning av total mortalitet och 20% proportionell minskning av död i kranskärlssjukdom per 1.0 mmol/L LDL-C-minskning. Risken för stora koronara händelser minskades med 23% och risken för stroke minskades med 17% per mmol/L LDL-C-minskning.
Detta innebär att en minskning från LDL-C på exempelvis 4.0 mmol/L till 3.0 mmol/L resulterar i nästan 25% lägre risk för allvarliga framtida kardiovaskulära händelser.
De proportionella minskningarna i frekvensen av stora kardiovaskulära händelser per mmol/L LDL-C-minskning var mycket likartade i alla undersökta undergrupper. Fördelarna var signifikanta redan under det första året, men var större under efterföljande år. Det fanns ingen ökad risk för någon specifik icke-kardiovaskulär dödsorsak, såsom cancer, hos dem som fick statiner.
En vanlig biverkan vid statinbehandling är muskel- och ledvärk, i vissa fall kan detta resultera i muskelsönderfall (rabdomyolys) men i CTT meta analysen var denna överrisk liten och inte signifikant.
Med avseende på kostnadseffektivitet och livskvalitet krävs fortfarande försiktighet vid förskrivning av statiner för primär prevention hos personer med låg total kardiovaskulär risk. Vid maximalt rekommenderade doser skiljer sig de olika statinerna åt i sin förmåga att sänka LDL-C.
Tillgänglig nuvarande evidens tyder på att den kliniska nyttan är i hög grad oberoende av typ av statin men beror på omfattningen av LDL-C-sänkning; därför bör valet av statin reflektera den grad av LDL-C-sänkning som krävs för att nå målet med LDL-C hos en given patient.
Hur statiner fungerar i levern
Biverkningar och interaktioner med statiner #
Statiner är en grupp läkemedel som skiljer sig åt i absorption, biotillgänglighet, plasmaproteinbindning, utsöndring och löslighet. En del statiner såsom Simvastatin är prodrugs, vilket betyder att de omvandlas till sin aktiva form i kroppen, medan de andra tillgängliga statinerna administreras i sin redan aktiva form. Absorptionsgraden för dessa läkemedel varierar mellan 20% och 98%. Många statiner genomgår en omfattande levermetabolism via cytokrom P450 isoenzymer (CYPs), med undantag för pravastatin, rosuvastatin och pitavastatin. Dessa enzymer uttrycks främst i levern och tarmväggen.
Även om statinbehandling har fördelaktiga effekter vid förebyggande av kardiovaskulära sjukdomar (CVD), finns det en betydande interindividuell variation både i hur patienter svarar på statinbehandling och i förekomsten av biverkningar.
Muskelrelaterade biverkningar
Statiner tolereras generellt väl, och allvarliga biverkningar är sällsynta. Mer än 129 000 patienter har systematiskt studerats i kontrollerade prövningar med slumpmässig fördelning till statin- eller placebogrupp. Faktorer som hög ålder, liten kroppsstorlek, kvinnligt kön, njur- och leverdysfunktion, hypotyreos, multisystemsjukdomar, ångest och nedstämdhet samt alkoholmissbruk ökar sannolikheten för biverkningar vid statinbehandling.
Den mest allvarliga biverkningen associerad med statinbehandling är myopati, som kan utvecklas till rabdomyolys, vilket i sin tur kan leda till njursvikt och död. Kreatinfosfokinas (CK)-höjning har blivit den primära markören för pågående muskelnedbrytning och celldöd. Myoglobinfrisättning från dessa celler kan direkt skada njurarna.
En CK-höjning är den bästa, men inte entydiga, indikatorn på statininducerad myopati. Den vanliga definitionen av en tolerabel höjning är en ökning av CK-nivåerna till fem gånger den övre gränsen för det normala, mätt vid två tillfällen. Hur statiner skadar skelettmusklerna är inte klart. Incidensen av myopati är låg (mindre än 1/1000 patienter behandlade).
Myopati är mest sannolikt att uppstå hos personer med komplexa medicinska problem och/eller som tar flera mediciner, eller hos äldre personer, särskilt kvinnor. Myalgi (utan CK-höjning) förekommer hos 5–10% av patienterna i klinisk praxis. Patienter bör instrueras att omedelbart rapportera oväntad muskelvärk eller svaghet. Dock kan patienter som klagar på myalgi utan förhöjda CK-nivåer fortsätta medicineringen om deras symptom är tolerabla. Om symptomen inte är tolerabla eller är progressiva, bör läkemedlet avbrytas.
Möjligheten att återuppta behandlingen för att verifiera smärtans orsak bör diskuteras med patienten, liksom dosreduktion, läkemedelsbyte och/eller läkemedelskombinationer. Potenta läkemedel som atorvastatin och rosuvastatin kan ofta användas intermittenta dagar för att minska biverkningarna.
Här är en tabell som visar den genomsnittliga LDL-C-reduktionen för olika doser av Rosuvastatin, Atorvastatin och Simvastatin. Procentuell reduktion av LDL-C är angiven för varje dosering:
| Statin | Dosering (mg/dag) | Genomsnittlig LDL-C-reduktion (%) |
|---|---|---|
| Rosuvastatin | 5 | 39 |
| 10 | 46 | |
| 20 | 52 | |
| 40 | 55 | |
| 80 | 63 | |
| Atorvastatin | 10 | 37 |
| 20 | 43 | |
| 40 | 49 | |
| 80 | 55 | |
| Simvastatin | 10 | 27 |
| 20 | 32 | |
| 40 | 37 | |
| 80 | 42 |
Rosuvastatin har i allmänhet visat sig vara den mest potenta i att sänka LDL-C-nivåer vid samma dosering jämfört med Atorvastatin och Simvastatin.
Leverpåverkan #
Aktiviteten av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransaminas (ASAT) i blodplasma används ofta av kliniker för att bedöma leverskador på cellnivå. Dessa markörer har övervakats i alla betydande statinstudier. Förhöjda levertransaminaser förekommer hos 0,5–2,0% av patienter som behandlas med statiner och är dosberoende.
En vanlig definition av en betydande förhöjning har varit en ökning av dessa enzymnivåer till tre gånger den övre gränsen för det normala vid två tillfällen, vanligtvis mätta inom en kort tidsperiod, från dagar till några veckor.
Huruvida förhöjda transaminaser vid statinbehandling utgör verklig levertoxicitet har inte fastställts. Progression till leversvikt är ytterst sällsynt. Ofta observeras att förhöjda transaminasnivåer normaliseras med dosreduktion.
Därför bör en patient som utvecklar förhöjda transaminasnivåer övervakas med dessa leverprover för att bekräfta fyndet och följas därefter med frekventa leverfunktionstester tills abnormaliteten återgår till normala nivåer. Om en ökning av transaminasnivåerna till mer än tre gånger normalvärdet eller högre kvarstår, bör behandlingen avbrytas.
