Effekt av Retatrutid på kroppssammansättning hos individer med typ 2 diabetes
Bakgrund
Denna artikel redovisar resultaten från en randomiserad, dubbelblind fas-2-studie som undersökte hur retatrutid, en trippelreceptor-agonist för GIP (glukos-beroende insulinotropiskt polypeptid), GLP-1 (glukagon-liknande peptid-1) och glukagon, påverkar kroppssammansättning hos vuxna med typ 2 diabetes.
Efter 36 veckors behandling gav retatrutid en kraftig minskning av total fettmassa, samtidigt som andelen förlorad muskelmassa (så kallad lean mass) hölls på en nivå som liknar eller är gynnsammare än med etablerade fetmaläkemedel.
Biverkningsprofilen dominerades av övergående gastrointestinala besvär. Resultaten stärker hypotesen att retatrutid kan bli ett värdefullt tillskott i behandlingsarsenalen vid typ 2 diabetes och obesitas.
Bakgrund
Övervikt och fetma är starkt kopplade till ogynnsamma kardiovaskulära utfall hos personer med typ 2 diabetes. Reduktion av kroppsvikt förbättrar blodtryck, långtidssocker (HbA1c), blodfetter och inflammationsmarkörer som högkänsligt C-reaktivt protein. Eftersom 60–80 % av viktnedgången normalt bör bestå av fett och högst 20–40 % av muskelmassa, rekommenderar FDA att nya läkemedel främst ska minska fettmassa.
Retatrutid är en ny syntetisk molekyl som samtidigt aktiverar GIP-, GLP-1- och glukagonreceptorer. Prekliniska data visar selektiv fettförbränning och relativt begränsad muskelförlust. I en övergripande fas-2-studie noterades HbA1c-sänkning på upp till 2,2 procentenheter och 16,9 % viktnedgång efter 36 veckor.
Den nu aktuella substudien fokuserar på kroppssammansättning mätt med DXA (dual-energy-röntgenabsorptiometri, en bilddiagnostik som särskiljer fett, muskel och benvävnad).
Studiedesign och metoder
Studien genomfördes på 42 kliniker i USA enligt GCP och Helsingforsdeklarationen. Totalt inkluderades 189 deltagare (ålder 18–75 år, HbA1c 7,0–10,5 %, BMI 25–50 kg/m²). De randomiserades till dulaglutid 1,5 mg eller retatrutid i doserna 0,5, 4, 8 eller 12 mg en gång per vecka, med två olika upptitreringsstrategier för 4 mg- respektive 8 mg-grupperna. Alla fick två injektioner varje vecka (aktivt läkemedel plus matchande placebo) för att bibehålla dubbelblindning.
Den fördefinierade primära slutpunkten var procentuell förändring av total fettmassa mellan baslinjen och vecka 36 mätt med DXA. Viktiga explorativa utfall omfattade absolut fett- och muskelmassaförändring, förändringar i visceralt fett (fett runt de inre organen), total kroppsvikt och det nyckfulla måttet Fat Loss Index (FLI) — andel av total viktnedgång som beror på fettförlust.
Deltagare
Av de 534 screenade patienterna randomiserades 189 till substudien; 103 fullföljde behandling och genomförde DXA vid både start och vecka 36. Medelålder var 56 år, genomsnittligt BMI 35,2 kg/m² och genomsnittlig kroppsvikt 97 kg. Kvinnor utgjorde 56 % av kohorten.
Resultat – fettmassa
Retatrutid gav en tydlig, dosberoende minskning av total fettmassa:
- 0,5 mg: −4,9 %
- 4 mg: −15,2 %
- 8 mg: −26,1 %
- 12 mg: −23,2 %
Som jämförelse minskade dulaglutid 1,5 mg fettmassan med 2,6 % och placebo med 4,5 %. Skillnaderna mot placebo var signifikanta från 4 mg och uppåt. Absolut fettförlust nådde −10,9 kg för 8 mg och −10,5 kg för 12 mg.
Resultat – kroppsvikt, muskelmassa och fettfördelning
Total kroppsvikt minskade som mest med 17,5 kg (12 mg) respektive 17,1 % (8 mg). Muskelmassan (lean mass) sjönk 6,5 kg med 8 mg, motsvarande −12,5 %. Importanten är att proportionen muskel- till fettförlust liknade det som ses med godkända GLP-1-preparat.
Visceralt fett minskade med upp till 0,6 kg (8 mg) och 31,4 % (12 mg), och retatrutid förbättrade både trunk-till-ben-förhållande och android-till-gynoid-ratio, två DXA-baserade mått på central fetma.
Fat Loss Index (FLI)
FLI definieras som fettmassaförlust dividerat med total viktförlust (fett+muskel) gånger 100. Ett högre värde indikerar att mer av viktnedgången beror på fettförlust. Pooled FLI blev 69 % för 4 mg, 63 % för 8 mg och 62 % för 12 mg, vilket ligger i linje med eller något bättre än semaglutid (≈ 60 %) och nära tirzepatid (≈ 74 %).
Säkerhet och tolerabilitet
Biverkningar rapporterades av 50–76 % i retatrutidgrupperna mot 62 % i placebogruppen. De vanligaste var illamående, diarré, aptitminskning och förstoppning. Allvarliga biverkningar var få (0–9 %) och inga dödsfall inträffade. Ett fåtal fall av mild pankreatit förekom (två i 8 mg-gruppen), men ingen signal om ökad dödlighet eller svår hypoglykemi noterades.
Diskussion
Retatrutids trippelagonism gav större fettmassareduktion än både placebo och aktiv komparator (dulaglutid), utan att öka den relativa muskelmassaförlusten. Resultaten överträffar data för semaglutid 2,4 mg (−10,4 kg fett på 68 veckor) och liknar de mest potenta effekterna av tirzepatid. I kontrast till bariatrisk kirurgi, där upp till 26–40 % av viktförlusten kan bestå av muskler, höll sig retatrutid inom det rekommenderade intervallet.
Mekanistiskt kan glukagonkomponenten öka energiförbrukningen och dämpa aptiten, medan GIP-signalen kan främja fettmobilisering. Dessa synergier kan förklara att man såg både större viktnedgång och god FLI trots viss minskning av aminosyror i plasma, en teoretisk risk för muskelnedbrytning.
Klinisk betydelse
- För läkare: Retatrutid erbjuder ett alternativ med kraftig fettförlust och måttlig muskelpåverkan, vilket är centralt för att minska kardiometabol risk. DXA-data visar robusta förbättringar av centrala fetmamarkörer som visceral fettmassa.
- För sjuksköterskor och vårdgivare: Patientundervisning bör betona möjliga mag-tarm-biverkningar, särskilt under upptitrering, och vikten av proteinrik kost och lätt till måttlig styrketräning för att bevara muskelmassa.
- För patienter och lekmän: Läkemedlet kan hjälpa till att minska skadligt bukfett och förbättra blodsockret, men illamående eller diarré kan förekomma i början. Regelbunden uppföljning av vikt, midjemått och blodprover är viktigt.
Begränsningar
Materialet som låg till grund för studien var relativt litet och begränsat till personer med typ 2 diabetes i USA. Endast två DXA-mätpunkter (baseline och vecka 36) användes, vilket hindrar analys av tidsförloppet.
Datatapp (cirka 45 % saknade giltig DXA vid vecka 36) kan ha påverkat precisionen. Resultaten behöver därför bekräftas i större fas-3-program.
Slutsats
Retatrutid gav upp till 26 % minskning av total fettmassa och upp till 17 kg viktnedgång på 36 veckor hos personer med typ 2 iabetes, med en acceptabel säkerhetsprofil och utan oproportionerlig muskelförlust.
Referens: Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial Coskun, Tamer. Elsevier Ltd The lancet. Diabetes & endocrinology, 2025-08, Vol.13 (8), p.674-684
