Introduktion till proteininlagring i hjärtat

Proteininlagring i hjärtat är en process där vissa proteiner, som normalt cirkulerar i kroppen, börjar aggregera och bilda avlagringar i hjärtmuskeln. Detta leder till en form av restriktiv kardiomyopati, en sjukdom som karakteriseras av styvhet i hjärtmuskeln och försämrad hjärtfunktion.

En vanlig typ av proteininlagring är amyloidinlagring, där proteinet transthyretin (TTR) omvandlas till felveckade proteiner (monomerer) och bildar amyloidfibrer som deponeras i hjärtmuskeln. Denna sjukdom är känd som transthyretin amyloid kardiomyopati (ATTR-CM).

Orsaker och mekanism bakom transthyretin amyloid kardiomyopati

Amyloidinlagring orsakas av att TTR-tetramerer destabiliseras och delas upp i monomerer som lättare aggregerar till fibrer. Detta kan ske både i genetiskt modifierade former av TTR, som vid ärftlig ATTR-CM, och vid icke-ärftliga varianter, kallade vildtyps ATTR-CM, som ofta drabbar äldre individer.

Den genetiska varianten av sjukdomen är förknippad med specifika mutationer i TTR-genen som ökar risken för destabilisering och amyloidbildning.

Stabilisering av TTR-molekylen är därför en kritisk behandlingsstrategi, och läkemedel som acoramidis är utvecklade för att bevara TTR stabila tetramerstruktur, vilket minskar risken för amyloidbildning och deponering.

Epidemiologi och kliniska effekter

ATTR-CM är en progressiv och kronisk sjukdom som oftast diagnostiseras sent i sjukdomsprocessen, vilket bidrar till en försämrad livskvalitet och ökad dödlighet. Det är vanligare bland äldre personer, särskilt män, och förekomsten har ökat i takt med bättre diagnostiska metoder. Tidig diagnos är avgörande för att förbättra prognosen, eftersom det möjliggör tidigare behandling och kan fördröja sjukdomens progression.

Acoramidis och dess verkningsmekanism

Vad är Acoramidis?

Acoramidis är ett läkemedel som stabiliserar TTR, dvs ett läkemedel som syftar till att förhindra att TTR-tetramerer omvandlas till monomerer, vilket minskar risken för amyloidbildning. Acoramidis är designat för att härma effekten av en skyddande TTR-mutation, T119M, vilken naturligt stabiliserar tetrameren och minskar risken för amyloiddeponering.

Verkningsmekanism i kroppen

Genom att binda till TTR-tetrameren med hög affinitet, stabiliserar acoramidis molekylen och förhindrar dissociation. Dess bindningsstyrka, bindningsaffinitet och förmåga att upprätthålla stabilisering genom hela doseringsintervallet gör den mer effektiv än andra TTR-stabiliserare som tafamidis.

Studier har visat att acoramidis kan stabilisera över 90 % av TTR, både i vildtyps- och mutationsvarianter av proteinet. Den primära stabiliseringsmekanismen är en entalpibaserad bindning, vilket innebär att acoramidis skapar starka vätebindningar med TTR, på liknande sätt som T119M-varianten.

Studiens design och metodik

Bakgrund och syfte

Den aktuella studien, publicerad i New England Journal of Medicine, syftade till att bedöma effektiviteten och säkerheten av acoramidis hos patienter med ATTR-CM. Studien, känd som ATTRibute-CM, genomfördes som en dubbelblind, randomiserad fas 3-studie där patienter med ATTR-CM delades in i två grupper: en grupp fick acoramidis, medan en kontrollgrupp fick placebo. Behandlingsperioden varade i 30 månader.

Urval och kriterier

Totalt inkluderades 632 patienter i studien, varav 421 fick acoramidis och 211 fick placebo. För att delta krävdes att patienterna hade en diagnos av ATTR-CM och symptom på hjärtsvikt, inklusive minst en tidigare hjärtsviktsrelaterad sjukhusinläggning eller andra tecken på volymöverbelastning.

Alla deltagare genomgick en fysisk test (6-minuters gångtest) och uppfyllde gränsvärden för vissa biomarkörer, såsom NT-proBNP, som speglar hjärtbelastning.

Randomisering och dosering

Patienterna randomiserades till antingen acoramidis (800 mg två gånger dagligen) eller placebo. Behandlingsgrupperna stratifierades baserat på genotyp (vildtyps-TTR eller mutationsvariant), NT-proBNP-nivå och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), vilket säkerställde att grupperna var representativa för ATTR-CM-populationen. Patienterna följdes under hela studieperioden, och de som slutförde behandlingen erbjöds att delta i en öppen förlängningsstudie.

Resultat

Primära utfallsmått

De primära utfallsmåtten i studien bedömdes genom en fyrstegshierarkisk analys som omfattade dödlighet av alla orsaker, frekvens av hjärt-kärlrelaterade sjukhusinläggningar, förändringar i NT-proBNP-nivåer och förändringar i 6-minuters gångdistans.

Acoramidisgruppen uppvisade en signifikant fördel över placebogruppen i den hierarkiska analysen (p<0,001), med en ”win ratio” på 1,8, vilket innebär att 63,7 % av de parvisa jämförelserna gynnade acoramidis.

Sekundära utfallsmått

De sekundära utfallsmåtten inkluderade förändringar i gångdistans, kvalitetsindex enligt Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-OS), serum-TTR-nivåer och dödlighet. I acoramidisgruppen observerades en mindre försämring i gångdistans än i placebogruppen, med en skillnad på 39,6 meter (p<0,001). Dessutom rapporterade acoramidisgruppen en bättre livskvalitet enligt KCCQ-OS och hade högre serum-TTR-nivåer jämfört med placebogruppen (p<0,001).

Dödligheten skiljde sig dock inte signifikant mellan grupperna, vilket kan bero på att patienterna diagnostiserats tidigare i sjukdomsförloppet och därmed hade en bättre överlevnadsprognos.

Säkerhet och biverkningar

Säkerhetsanalysen visade att biverkningar var lika vanliga i båda grupperna (98,1 % i acoramidisgruppen och 97,6 % i placebogruppen). Dock rapporterade acoramidisgruppen färre allvarliga biverkningar (54,6 %) än placebogruppen (64,9 %).

Vanliga biverkningar inkluderade gastrointestinala problem och milda infektioner, men de flesta biverkningar bedömdes som milda till måttliga och ledde inte till behandlingsavbrott.

Diskussion och slutsats

Studien visade att acoramidis är en effektiv behandling för ATTR-CM, med fördelar inom flera primära och sekundära utfallsmått. Den hierarkiska analysen visade att acoramidis minskade risken för död, sjukhusinläggningar och försämring i fysisk funktion, med en tydlig fördel över placebo i fler än hälften av jämförelserna.

Acoramidis uppvisade även färre allvarliga biverkningar, vilket ytterligare stärker läkemedlets säkerhetsprofil. Den observerade överlevnadsfördelen i acoramidisgruppen visar på potentialen för förbättrade kliniska utfall, även om den inte nådde signifikans för dödlighet i denna specifika studie.

Betydelse för framtida behandling

Acoramidis erbjuder ett nytt alternativ för patienter med ATTR-CM och stärker den terapeutiska arsenalen mot sjukdomen. Eftersom ATTR-CM är en kronisk, progressiv sjukdom med begränsade behandlingsalternativ, kan acoramidis innebära en stor förändring för patientgruppen.

Fortsatt forskning och uppföljningsstudier är viktiga för att ytterligare kartlägga långtidseffekterna och säkerställa läkemedlets roll i det kliniska behandlingsspektrumet för transthyretinamyloidos.

Slutsats

Resultaten från denna fas 3-studie tyder på att acoramidis är ett säkert och effektivt alternativ för patienter med transthyretin amyloid kardiomyopati, med en tydlig positiv effekt på kliniska utfall utan ökad risk för allvarliga biverkningar.