Nyligen publicerades nya data från en klinisk studie genomförd av Structure Therapeutics, där effekten av en oral behandling mot obesitas undersöktes. Studien utvärderar en tablettbaserad GLP-1-receptoragonist, ett läkemedelsområde som även inkluderar Rybelsus från Novo Nordisk.

Tablettbehandling vid obesitas och typ 2-diabetes

Orala behandlingar för obesitas, övervikt och typ 2 diabetes är ett snabbt växande forskningsområde. Dessa läkemedel riktar sig mot metabola mekanismer såsom aptitreglering, insulinsekretion och glukosmetabolism, och har potential att minska risken för följdsjukdomar såsom kardiovaskulär sjukdom och njurpåverkan.

En viktig fördel med tablettbehandling jämfört med injektionsbehandlingar är ökad tillgänglighet och användarvänlighet. Många patienter föredrar daglig tablettbehandling framför veckovisa subkutana injektioner, vilket kan bidra till bättre följsamhet och därmed förbättrade långtidsresultat. Dessutom kan orala läkemedel potentiellt innebära lägre kostnader, både för patienter och hälso- och sjukvårdssystem.

Nuvarande behandlingsalternativ

I dagsläget är Rybelsus den enda godkända orala GLP-1-receptoragonisten för behandling av typ 2-diabetes. Läkemedlet innehåller semaglutid och finns i flera doser, där den högsta godkända dosen är 14 mg dagligen.

Rybelsus är i första hand godkänt för behandling av typ 2-diabetes, men har även visat viss effekt på kroppsvikt. Däremot är effekten på viktminskning generellt mer begränsad jämfört med högre doser av GLP-1-analoger som ges via injektion, exempelvis Wegovy.

Högre doser och framtida utveckling

Flera kliniska studier har undersökt effekten av högre doser av oral semaglutid, exempelvis 25 mg och 50 mg dagligen. Dessa studier har visat en mer uttalad viktminskning och förbättrade metabola parametrar jämfört med standarddoser.

Samtidigt ses en dosberoende ökning av biverkningar, framför allt gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar och diarré. Detta kan påverka patienternas möjlighet att fullfölja behandlingen, vilket är en viktig faktor vid långtidsbehandling av kroniska tillstånd som obesitas och typ 2-diabetes.

Aleniglipron (Structure Therapeutics)

Structure Therapeutics presenterade nyligen resultat för sitt läkemedel aleniglipron, som administreras som en tablett en gång dagligen i doserna 120 mg, 180 mg och 240 mg.

Aleniglipron 120 mg	-12.6 % viktnedgång
Aleniglipron 180 mg	-16.3 % viktnedgång
Aleniglipron 240 mg	-16 % viktnedgång
Aleniglipron (poolade doser)	-0.4% HbA1c
Aleniglipron (poolade doser)	– 7 mmHg systoliskt blodtryck
Aleniglipron (poolade doser)	3.4% avslutade studie i förtid pga biverkningar

I studien utvärderades både tolerabilitet vid dosupptrappning under en fyraveckorsperiod samt effekten av de olika dosnivåerna på centrala utfall. Aleniglipron är en oral GLP-1-receptoragonist (icke-peptidbaserad småmolekyl) som utvecklas för behandling av obesitas.

Det är viktigt att notera att det sannolikt dröjer innan aleniglipron når klinisk användning. Vid tolkning av resultaten bör man även ta hänsyn till studiedesignen. Inom GLP-1-studier ses generellt en mindre viktnedgång och mer begränsade metabola förbättringar hos patienter med typ 2 diabetes jämfört med individer med enbart obesitas.

I ACCESS-studien inkluderades huvudsakligen individer utan typ 2-diabetes, vilket är en viktig förklaring till den relativt uttalade viktreduktion som observerats.

Övrig tablettbehandling vid obesitas och typ 2 diabetes

Rybelsus (Semaglutid)

Novo Nordisk och Eli Lilly är två ledande företag som utvecklar orala behandlingar för obesitas och typ 2-diabetes. Novo Nordisk har kommit längst i utvecklingen och har redan lanserat semaglutid i tablettform (Rybelsus), där högsta godkända dos i klinisk praxis är 14 mg dagligen.

Det är sannolikt att högre doser av oral semaglutid kommer att få en större roll framöver, då studier visat att effekten på kroppsvikt ökar med stigande dos, medan skillnader i biverkningsfrekvens mellan exempelvis 14 mg och 25 mg är relativt begränsade. I OASIS-programmet, där högre doser av semaglutid studerats, har man observerat en viktreduktion på cirka 12–15 procent vid dosen 25 mg.

I OASIS-1-studien, där semaglutid 50 mg undersöktes, noterades en genomsnittlig viktnedgång på cirka 15,1 procent. I denna studie avbröt omkring 6 procent av deltagarna behandlingen i förtid på grund av biverkningar. Som jämförelse rapporterade Structure Therapeutics att cirka 3,4 procent av deltagarna avbröt behandling med aleniglipron, men det är viktigt att notera att dessa siffror är poolade data, vilket innebär att avhoppsfrekvensen kan variera mellan olika dosnivåer.

Varken ACCESS-studien med aleniglipron eller OASIS-1-studien med semaglutid 50 mg inkluderade patienter med typ 2-diabetes. Däremot inkluderade OASIS-4-studien, som undersökte semaglutid 25 mg, en population där cirka 50 procent hade typ 2-diabetes. I denna studie observerades en viktnedgång på cirka 14,2 procent.

Sammantaget tyder dessa resultat på att semaglutid 25 mg har en robust effekt även i populationer med typ 2-diabetes, där viktminskningen generellt är något lägre jämfört med studier på individer utan diabetes. Detta innebär att effekten av högre doser av aleniglipron, såsom 240 mg, sannolikt skulle vara mer jämförbar med semaglutid 25 mg om läkemedlet studeras i en population med typ 2-diabetes.

Orfoglipron

Eli Lilly utvecklar den orala GLP-1-receptoragonisten orforglipron, där regulatoriska beslut förväntas tidigast under 2026 avseende behandling av obesitas och typ 2-diabetes.

I kliniska studier, inklusive program som ATTAIN och ACHIEVE samt publikationer av Frias et al. och Wharton et al., har orforglipron i dosen 36 mg dagligen visat en något lägre effekt på viktminskning jämfört med högre doser av oral semaglutid, såsom 25 mg dagligen.

Den högsta dosen orforglipron, 45 mg, har hittills endast studerats i experimentella sammanhang. I dessa studier har man observerat en maximal viktnedgång på cirka 14,7 procent. Det är dock viktigt att notera att dessa studier inkluderade individer utan typ 2-diabetes, samt att dosen representerar den högsta undersökta nivån.

Sammantaget tyder tillgängliga data på att orforglipron, även vid högre doser, uppvisar en något lägre maximal effekt på viktminskning jämfört med högdos oral semaglutid, där doser upp till 50 mg har visat viktnedgångar på omkring 15 procent.

Se figuren nedan. Bilden är tagen från www.metdis.org. Här presenteras en översikt av de mest relevanta resultaten, där fokus ligger på de behandlingar som visat störst effekt på viktminskning, inklusive semaglutid 50 mg. I jämförelse med dessa har Structure Therapeutics rapporterat ännu högre effekt, med en maximal viktreduktion på cirka 16,3 procent i studier med aleniglipron.

För att se översikt om studier med tablettbehandling mot obesitas och typ 2 diabetes kan man besöka https://metdis.org/trial-data där man även ser biverkningar och resultaten visar att för Semaglutid (tabletter) och Orfoglipron noteras ungefär att 7-14% av studiedeltagarna, beroende på dosering, doseringsschema och studie att deltagarna avbröt studien i förtid pga biverkningar. Det innebär att Structure Therapeutics med sina 3.4% har väldigt god biverkningsprofil jämfört med övriga läkemedel.

Figuren nedan är tagen från The Lancet (källa: 10.1016/S0140-6736(23)01185-6) där man kan se hur individer som fick Semaglutid 50 mg upplevde 15.1% viktminskning jämfört med placebo som endast gick ner 2.4%.

Effekten av Semaglutid 50 mg

Effekten av Orforglipron 36-45 mg

Figuren ovan illustrerar resultaten för orforglipron från en studie av Wharton et al., där man noterade en viktminskning på 13,5 % för 36 mg samt 14,7 % för 45 mg. Dessa siffror representerar maxdoseringen för läkemedlet.

I klinisk praxis kommer dock majoriteten av de patienter som erbjuds behandlingen sannolikt inte att stå på maxdos, utan snarare på den högsta dos de tolererar. De doser som förväntas bli mest förekommande i vården är 12 och 24 mg, där en viktminskning på omkring 9–12 % har observerats.

Skillnaden mellan kliniska studier och klinisk vardag 

De studier som undersökt effekten av inkretiner i tablettform har ofta inkluderat högre doser än vad som troligtvis kommer att användas i praktiken. Verkligheten i Sverige är ett tydligt exempel på detta: Rybelsus förskrivs i dag med en maxdos på 14 mg, trots att Novo Nordisk genomfört studier på semaglutid i doser upp till 25–50 mg. Man kan dock anta att dessa högre doser successivt kommer att börja användas mer frekvent även i klinisk miljö.