Novo Nordisk har nyligen publicerat ett pressmeddelande med resultat från en ny klinisk studie som belyser effekten av bolagets nästa generations läkemedel för viktminskning, CagriSema. CagriSema är en injicerbar behandling som administreras subkutant, på samma sätt som etablerade läkemedel såsom Ozempic, Wegovy, Mounjaro och Zepbound.

Till skillnad från dessa behandlingar, som baseras på de aktiva substanserna semaglutid respektive tirzepatid, är CagriSema en fast dos-kombination av semaglutid och cagrilintid, där cagrilintid är en analog till hormonet amylin. Kombinationen är utformad för att förstärka effekterna på aptitreglering, glukoskontroll och kroppsvikt, och representerar därmed ett nytt farmakologiskt angreppssätt inom behandling av fetma och typ 2 diabetes.

Amylin (ett långverkande hormon)

Amylin frisätts från β-cellerna i pankreas (bukspottkörteln) samtidigt som insulin, i ungefär samma proportion, efter måltid. Till skillnad från insulin verkar amylin inte primärt genom att öka glukosupptaget i vävnader, utan genom att bromsa tillförseln av glukos till blodbanan och minska födointaget.

Amylin har tre huvudsakliga fysiologiska effekter. För det första hämmar det magsäckstömningen, vilket gör att kolhydrater absorberas långsammare och att postprandiala blodsockertoppar dämpas. För det andra hämmar amylin glukagonfrisättning efter måltid.

Glukagon är ett hormon som annars höjer blodsockret genom att stimulera glukosfrisättning från levern. För det tredje ökar amylin mättnadskänslan via centrala nervsystemet, vilket bidrar till minskat energiintag.

Hos personer med typ 1 diabetes saknas amylin helt, eftersom β-cellerna är destruerade. Vid typ 2-diabetes föreligger ofta en relativ amylinbrist eller dysreglering i takt med β-cellsdysfunktion. Detta bidrar till svårkontrollerade postprandiala glukosstegringar.

Kliniska läkemedelsprövningar för CagriSema

REIMAGINE

• REIMAGINE 1 – Fas 3, 40 veckor. CagriSema 2,4/2,4 mg och 1,0/1,0 mg vs placebo hos vuxna med T2D otillräckligt kontrollerad med kost och motion (n=180). Status: Opubicierad
• REIMAGINE 2 – Fas 3, 68 veckor. CagriSema vs semaglutid, cagrilintid och placebo hos T2D patienter behandlade med metformin ± SGLT2-hämmare (n=2 728). Status: Opublicerad
• REIMAGINE 3 – Fas 3, 40 veckor. CagriSema 2,4/2,4 mg och 1,0/1,0 mg vs placebo hos T2D patienter med basinsulin ± metformin (n=270). Status: Opublicerad
• REIMAGINE 4 – Fas 3, 68 veckor. CagriSema 2,4/2,4 mg vs tirzepatid 15 mg hos T2D patienter behandlade med metformin ± SGLT2-hämmare (n=1 000). Status: Opublicerad
• REIMAGINE 5 – Fas 3, 68 veckor. CagriSema 1,0/1,0 mg vs tirzepatid 5 mg hos T2D patienter behandlade med metformin och/eller SGLT2-hämmare (n=1 000). Status: Opublicerad

REDEFINE

• REDEFINE 1 – Fas 3. Effekt och säkerhet av CagriSema vid övervikt eller fetma utan diabetes, med fokus på viktnedgång. Status: Opublicerad
• REDEFINE 2 – Fas 3. CagriSema hos vuxna med övervikt eller fetma och viktrelaterad samsjuklighet. Status: Opublicerad
• REDEFINE 3 – Fas 3, händelsestyrd kardiovaskulär utfallsstudie. CagriSema 2,4/2,4 mg vs placebo hos patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom och övervikt/fetma, med eller utan T2D (n≈7 000). Status: Opublicerad (pågående)

REIMAGINE 2

Sammanfattning av studieresultat

1. CagriSema uppnådde en överlägsen viktnedgång på upp till 14,2%, där upp till 43% av deltagarna uppnådde en viktnedgång på ≥15% och upp till 24% uppnådde en viktnedgång på ≥20 %.
2. CagriSema uppnådde en överlägsen sänkning av HbA1c med upp till 1,91 procentenheter från ett genomsnittligt utgångsvärde på HbA1c om 8,2 %. Detta motsvarar ca 66 mmol/mol i HbA1c till 45 mmol/mol enligt europeiska mätvärden.
3. I studien uppvisade CagriSema en säker och väl tolererad profil som var förenlig med inkretin- och amylinbaserade terapier.

REIMAGINE 2 var en 68 veckor lång effekt- och säkerhetsstudie som utvärderade subkutant CagriSema administrerat en gång per vecka. CagriSema är en fast dos-kombination av amylinreceptoragonisten cagrilintid och GLP-1-receptoragonisten semaglutid. Två dosnivåer av CagriSema (2,4 mg/2,4 mg och 1,0 mg/1,0 mg) jämfördes med två doser semaglutid (2,4 mg och 1,0 mg), cagrilintid (2,4 mg) samt placebo.

Studien inkluderade 2 728 personer med typ 2-diabetes som inte uppnått tillräcklig glukoskontroll med metformin, med eller utan samtidig behandling med SGLT2-hämmare. Cirka 40 % av deltagarna behandlades med en SGLT2-hämmare före studiestart.

Vid utvärdering av behandlingseffekter under förutsättning att samtliga deltagare följde behandlingen (efficacy estimand), och från ett genomsnittligt utgångsvärde för HbA1c på 8,2 %, uppnådde deltagare behandlade med CagriSema 2,4 mg/2,4 mg en HbA1c-sänkning på 1,91 procentenheter efter 68 veckor, jämfört med 1,76 procentenheterför semaglutid 2,4 mg.

Från en genomsnittlig kroppsvikt vid baslinjen på 101 kg uppnådde deltagare behandlade med CagriSema 2,4 mg/2,4 mg en viktminskning på 14,2 % efter 68 veckor, jämfört med 10,2 % med semaglutid 2,4 mg. Ingen viktplatå observerades vid vecka 68 för CagriSema. Med CagriSema 2,4 mg/2,4 mg uppnådde 43 % av deltagarna en viktminskning på ≥15 %, och 24 % uppnådde en viktminskning på ≥20 %.

Vid tillämpning av behandlingsregim-estimanden uppnådde CagriSema 2,4 mg/2,4 mg en HbA1c-sänkning på 1,80 procentenheter, jämfört med 1,68 procentenheter för semaglutid 2,4 mg. Viktminskningen uppgick till 12,9 % för CagriSema jämfört med 9,2 % för semaglutid.

CagriSema uppvisade en säker och väl tolererad biverkningsprofil. De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala, huvudsakligen milda till måttliga och avtog över tid, i linje med tidigare erfarenheter av inkretin- och amylinbaserade terapier.

Tabell: Effektresultat från vecka 0 till 68

Behandling	HbA1c-sänkning (procentenheter)	Viktminskning (%)
CagriSema 2,4 mg / 2,4 mg	–1,91	–14,2
Semaglutid 2,4 mg	–1,76	–10,2
Placebo	+0,09	–1,5

Läkemedel med höst viktminskningen hos individer utan typ 2 diabetes

Figurerna nedan presenterar de 10–15 läkemedel som uppvisar bäst klinisk effekt baserat på tillgängliga studiedata.

För att se hela lista besök sidan: www.metdis.org

Läkemedel med höst viktminskningen hos individer med typ 2 diabetes

Jämförelse av effekt mellan moderna viktminskande läkemedel

Tillgängliga data visar att cagrilintid, som monoterapi, uppvisar en lägre klinisk effekt jämfört med tirzepatid(marknadsfört som Mounjaro och Zepbound) samt Eli Lillys nästa generations läkemedel retatrutid, som i nuläget betraktas som det mest effektiva läkemedlet mot fetma i klinisk utveckling. Retatrutid är dock ännu inte kommersiellt tillgängligt. Som figurerna illustrerar föreligger en betydande skillnad i viktminskningseffekt mellan dessa behandlingar.

Retatrutid – högsta effekt men ännu ej godkänt

Retatrutid är en trippelagonist (GLP-1/GIP/glukagon) och har i kliniska studier uppnått en genomsnittlig viktminskning på upp till cirka 24 %, vilket placerar läkemedlet i topp vad gäller effekt vid behandling av fetma. Trots dessa mycket starka resultat är läkemedlet fortfarande under klinisk utveckling och finns ännu inte på marknaden.

Amycretin – Novo Nordisks unimolekylära dubbelagonist

Parallellt utvecklar Novo Nordisk en unimolekylär dubbelagonist, Amycretin, som aktiverar både GLP-1- och amylinreceptorerna via en och samma molekyl. Detta skiljer Amycretin från CagriSema, som i stället är en fast dos-kombination av två separata substanser – cagrilintid (amylinanalog) och semaglutid (GLP-1-agonist) – administrerade i samma injektion.

Kliniska data visar att Amycretin uppnår en viktminskning på upp till cirka 22 %, vilket närmar sig effektnivån för retatrutid och överstiger den som observerats med tirzepatid. Detta gör Amycretin till en mycket lovande kandidat ur effektperspektiv.

Säkerhet och tolerabilitet – en central utmaning

Trots den höga effekten är biverkningsprofilen för Amycretin mer uttalad än för både CagriSema, tirzepatid och retatrutid. Gastrointestinala biverkningar är vanliga, och i den högsta studerade dosen (60 mg) avbröt cirka 30 % av studiedeltagarna behandlingen på grund av biverkningar. Detta utgör en betydande utmaning för Novo Nordisk i den fortsatta kliniska utvecklingen och dosoptimeringen av Amycretin.

Samlad bedömning av Novo Nordisks kliniska utveckling

Sammantaget kan Novo Nordisks senaste kliniska prövningar vid första anblick uppfattas som mindre framgångsrika ur ett rent jämförande effektperspektiv. En sådan tolkning är dock förenklad. För patienter med typ 2-diabetes och samtidiga viktproblem framstår nästa generations långverkande amylinbaserade behandlingar som ett mycket lovande alternativ, med potential att uppnå effekter i nivå med retatrutid och i vissa avseenden överträffa tirzepatid.

Det fortsatta kliniska fokuset bör dock ligga på säkerhet och tolerabilitet, eftersom hög biverkningsfrekvens riskerar att begränsa den kliniska användbarheten trots god effekt. Fördjupad information om studierna och deras resultat finns tillgänglig på www.metdis.org.