Introduktion

Ny studie: Once-weekly semaglutide versus placebo in patients with alcohol use disorder and comorbid obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. M Klausen et al. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00305-3

Alkoholöverkonsumtion är ett kroniskt och återkommande sjukdomstillstånd som kännetecknas av nedsatt kontroll över alkoholkonsumtionen, starkt alkoholbegär och fortsatt drickande trots negativa medicinska, psykiska eller sociala konsekvenser. Tillståndet orsakar betydande sjuklighet och dödlighet och är samtidigt svårt att behandla långsiktigt.

Trots flera decenniers forskning är de farmakologiska behandlingsalternativen begränsade. De läkemedel som används i dag, exempelvis disulfiram, akamprosat och naltrexon, har varierande effekt och passar inte alla patienter. Det finns därför ett tydligt behov av nya behandlingar som påverkar de biologiska mekanismer som driver alkoholbegär, kontrollförlust och återfall.

Ett nytt användningsområde för GLP-1 (Ozemic, Wegovy och Mounjaro)

GLP-1-receptoragonist (ett läkemedel som efterliknar effekten av hormonet glukagonlik peptid-1) används främst vid obesitas och typ 2 diabetes, men har också effekter på hjärnans system för aptit, motivation och belöning.

Djurstudier och tidiga studier på människor har antytt att GLP-1-receptoragonister kan minska alkoholkonsumtion och alkoholbegär. Den aktuella studien undersökte därför om semaglutid kunde minska alkoholkonsumtionen hos behandlingssökande personer med alkoholbrukssyndrom och samtidig obesitas.

Studien var en 26 veckor lång randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad klinisk prövning. Resultaten publicerades i The Lancet och visar att semaglutid gav större minskningar av flera alkoholrelaterade utfall än placebo.  

Bakgrund

Alkoholbrukssyndrom är inte enbart ett resultat av vanor eller bristande motivation. Sjukdomen är förknippad med förändringar i hjärnans belöningssystem, stressystem och exekutiva funktioner.

Belöningssystemet omfattar hjärnstrukturer som påverkar motivation, inlärning och upplevelsen av belöning. Dopamin (en signalsubstans som har betydelse för motivation och belöningsinlärning) är centralt i dessa processer men flera andra neurotransmittorer är involverade.

Vid upprepad alkoholkonsumtion kan alkoholrelaterade signaler få en stark incitamentssaliens (en särskild motivationsmässig dragningskraft). Miljöer, dofter, personer eller känslor som tidigare förknippats med alkohol kan då utlösa intensivt begär och öka risken för återfall.

Även prefrontala cortex (den främre delen av hjärnbarken som bland annat styr planering och impulskontroll), amygdala (en hjärnstruktur som deltar i känslomässiga reaktioner) och striatum (ett område som påverkar belöning, motivation och vanebildning) är involverade.

Begränsningar med nuvarande läkemedel

• Disulfiram påverkar alkoholens nedbrytning och orsakar obehagliga symtom om patienten dricker alkohol. Behandlingen förutsätter hög motivation och god följsamhet.
• Akamprosat påverkar balansen mellan stimulerande och hämmande signalering i hjärnan och används framför allt för att stödja fortsatt nykterhet.
• Naltrexon blockerar opioidreceptorer (mottagarproteiner som deltar i bland annat belöning och smärtreglering) och kan minska alkoholens belönande effekt.

Dessa preparat är kliniskt värdefulla, men behandlingseffekten är ofta måttlig. Många patienter avbryter behandlingen eller uppnår inte en tillräcklig minskning av alkoholkonsumtionen.

GLP-1-systemets normala funktion

GLP-1 är ett inkretinhormon (ett tarmhormon som frisätts efter födointag och förstärker insulinfrisättningen när blodglukosnivån är förhöjd). Hormonet produceras huvudsakligen i tarmen och bidrar till mättnad, långsammare magsäckstömning och reglering av blodsockret.

GLP-1-receptorer finns även i centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen), inklusive områden som reglerar aptit och belöning. Det har lett till hypotesen att GLP-1-receptoragonister kan minska inte bara matintag utan även andra belöningsdrivna beteenden, exempelvis alkoholkonsumtion.

Metod

Studien genomfördes vid Mental Health Centre Copenhagen i Danmark. Den var randomiserad, vilket innebär att deltagarna fördelades slumpmässigt mellan behandlingsgrupperna.

Studien var även dubbelblind, vilket innebär att deltagarna och den personal som genomförde behandling och bedömningar i huvudsak inte visste vilken behandling som gavs. Placebokontroll användes för att skilja den aktiva läkemedelseffekten från effekter av förväntningar, kontakter med vårdpersonal och samtidig psykoterapi.

Deltagare

Deltagarna var mellan 18 och 70 år och sökte aktivt hjälp för att minska eller avsluta sin alkoholkonsumtion. För att delta krävdes alkoholbrukssyndrom och obesitas, definierat som BMI på minst 30 kg/m².

Deltagarna skulle även ha en AUDIT-poäng över 15. AUDIT, alcohol use disorders identification test, är ett validerat frågeformulär som mäter konsumtionsmönster, beroendesymtom och alkoholrelaterade konsekvenser.

Minst sex dagar med hög alkoholkonsumtion under en 30-dagarsperiod krävdes. En sådan dag definierades som minst 60 gram ren alkohol för män och minst 48 gram för kvinnor. Totalt randomiserades 108 deltagare: 54 till semaglutid och 54 till placebo.

Behandling med semaglutid

Semaglutid administrerades subkutant (genom en injektion i underhudsfettet) en gång per vecka. Startdosen var 0,25 mg. Dosen ökades var fjärde vecka tills deltagaren nådde måldosen 2,4 mg eller den högsta dos som kunde tolereras.

Denna dostitrering (gradvis dosökning) används för att minska risken för gastrointestinala biverkningar (biverkningar från mag-tarmkanalen). Placebogruppen fick injektioner med fysiologisk saltlösning.

Primärt effektmått

Det primära effektmåttet var förändringen i andelen dagar med hög alkoholkonsumtion från baslinjen till vecka 26.

Alkoholkonsumtionen bedömdes med Timeline Followback, TLFB, en strukturerad metod där deltagaren med hjälp av en kalender rekonstruerar sitt dagliga alkoholintag.

Sekundära effektmått

Forskarna mätte bland annat:

• Total alkoholkonsumtion,
• Antal alkoholfria dagar,
• Antal standardglas per konsumtionsdag,
• Alkoholbegär,
• AUDIT-resultat,
• WHO:s risknivåer för alkoholkonsumtion,
• Kroppsvikt,
• BMI,
• Midjeomfång,
• Blodtryck
• Metabola laboratorievärden.

Biologiska markörer

Fosfatidyletanol, PEth, analyserades som en objektiv alkoholmarkör. PEth är en substans som bildas i blodet endast när etanol finns närvarande och kan återspegla alkoholkonsumtion under de föregående veckorna.

Även gamma-glutamyltransferas, GGT (ett enzym som kan stiga vid hög alkoholkonsumtion och leverpåverkan), alaninaminotransferas, ALAT (ett enzym som används som markör för levercellspåverkan), medelcellvolym, MCV (den genomsnittliga storleken på röda blodkroppar) och amylas (ett enzym som huvudsakligen produceras i bukspottkörteln och spottkörtlarna) analyserades.

Resultat

Dagar med hög alkoholkonsumtion

Semaglutidgruppen minskade andelen dagar med hög alkoholkonsumtion med 41,1 procentenheter. I placebogruppen var minskningen 26,4 procentenheter.

Den uppskattade behandlingsskillnaden var −13,7 procentenheter. Det 95-procentiga konfidensintervallet var −22,0 till −5,4 och p-värdet var 0,0015.

Ett konfidensintervall beskriver osäkerheten kring den beräknade effekten. Eftersom hela intervallet låg på den sida som gynnade semaglutid talar resultatet för en verklig behandlingseffekt.

Total alkoholkonsumtion

Den totala alkoholkonsumtionen minskade med cirka 1 550 gram ren alkohol per 30 dagar i semaglutidgruppen.

I placebogruppen var minskningen cirka 1 026 gram. Den justerade skillnaden mellan grupperna var −467,5 gram per 30 dagar.

Detta innebär att semaglutid gav en tydlig ytterligare minskning av alkoholkonsumtionen utöver den förbättring som sågs med placebo, KBT och regelbunden uppföljning.

Standardglas per konsumtionsdag

Antalet standardglas per dag då alkohol konsumerades minskade med 3,5 i semaglutidgruppen och 2,1 i placebogruppen.

Den uppskattade skillnaden var 1,5 färre standardglas per konsumtionsdag till semaglutids fördel.

Alkoholfria dagar

Andelen alkoholfria dagar ökade med 38,9 procentenheter i semaglutidgruppen och 27,6 procentenheter i placebogruppen.

Skillnaden på 10,1 procentenheter låg precis utanför den traditionella gränsen för statistisk signifikans, med ett p-värde på 0,051. Resultatet bör därför betraktas som en möjlig men inte statistiskt säkerställd effekt.

Alkoholbegär

PACS-poängen minskade med 9,2 poäng i semaglutidgruppen och 6,1 poäng i placebogruppen.

Den justerade gruppskillnaden var −3,1 poäng. Resultatet talar för att semaglutid kan påverka själva motivationen eller driften att konsumera alkohol, inte enbart mängden som konsumeras.

AUDIT och WHO:s risknivåer

AUDIT-poängen minskade mer med semaglutid än med placebo. Även AUDIT-C, den del av AUDIT som särskilt mäter konsumtionsmönster, förbättrades tydligare.

Semaglutidgruppen hade också en större minskning av WHO:s risknivå för alkoholkonsumtion.

Number needed to treat, NNT, beräknades till 4,3 för att en ytterligare patient skulle uppnå en minskning med minst två WHO-risknivåer. NNT anger hur många patienter som behöver behandlas för att en ytterligare person ska uppnå det definierade utfallet jämfört med kontrollgruppen.

Alkoholrelaterade biomarkörer

PEth minskade med 0,24 µmol/L i semaglutidgruppen, medan placebogruppen inte visade någon motsvarande minskning.

Detta är ett viktigt resultat eftersom PEth utgör ett objektivt stöd för de självrapporterade förändringarna i alkoholkonsumtion.

GGT minskade också tydligare med semaglutid. Minskningen var 36,0 U/L jämfört med 10,2 U/L med placebo.

MCV minskade i semaglutidgruppen men ökade något i placebogruppen. Dessa laboratorieförändringar är förenliga med minskad alkoholexponering, även om värdena också kan påverkas av andra medicinska faktorer.

Vikt och midjeomfång

Semaglutidgruppen minskade i genomsnitt 11,2 kg i kroppsvikt. Placebogruppen minskade 2,2 kg.

Den justerade skillnaden var 9,0 kg till semaglutids fördel.

Midjeomfånget minskade med 12,1 cm i semaglutidgruppen och 3,8 cm i placebogruppen. BMI minskade med 3,8 respektive 0,7 kg/m².

Metabola resultat

HbA1c minskade med 0,3 procentenheter i semaglutidgruppen men var oförändrat i placebogruppen.

HbA1c är ett mått på den genomsnittliga blodglukosnivån under ungefär två till tre månader.

Det systoliska blodtrycket, det övre blodtrycksvärdet när hjärtat kontraherar, minskade i båda grupperna. Skillnaden var något större med semaglutid men låg nära den statistiska signifikansgränsen.

Psykisk och allmän hälsa

Semaglutid förbättrade deltagarnas självskattade allmänna hälsa och psykiska hälsa mer än placebo.

Någon tydlig förbättring av den övergripande livskvaliteten eller den fysiska hälsan kunde däremot inte visas.

Viktminskning och alkoholreduktion

I semaglutidgruppen fanns ett statistiskt samband mellan större viktminskning och större minskning av dagar med hög alkoholkonsumtion.

Spearmans korrelationskoefficient var −0,40. En korrelation visar att två variabler förändras tillsammans, men bevisar inte att den ena förändringen orsakar den andra.

Biverkningar och säkerhet

Gastrointestinala biverkningar

Mag-tarmrelaterade biverkningar var betydligt vanligare med semaglutid.

Illamående rapporterades av 57 procent i semaglutidgruppen och 7 procent i placebogruppen.

Minskad aptit förekom hos 35 respektive 15 procent. Mataversion förekom hos 24 respektive 2 procent, kräkningar hos 15 respektive 2 procent och reflux hos 28 respektive 2 procent.

Reflux innebär att magsäcksinnehåll rör sig bakåt upp i matstrupen och orsakar exempelvis halsbränna eller sura uppstötningar.

Amylasstegring

Amylas ökade något i semaglutidgruppen. Fyra deltagare hade förhöjda värden utan symtom.

Den högsta uppmätta nivån var 123 U/L. Ingen deltagare diagnostiserades med pankreatit.

Allvarliga händelser

En allvarlig oönskad händelse inträffade i semaglutidgruppen: en sjukhusinläggning på grund av ospecifik buksmärta.

I placebogruppen inträffade bland annat en sjukhusinläggning på grund av alkoholabstinens. Alkoholabstinens innebär symtom som uppkommer när en person med fysiologiskt beroende kraftigt minskar eller upphör med alkoholintaget.

Fem deltagare avbröt studien på grund av biverkningar, varav fyra fick semaglutid.

Diskussion

Ett tydligt men inte isolerat läkemedelssvar

Studien visar att semaglutid gav en större minskning av alkoholkonsumtionen än placebo när båda grupperna samtidigt fick KBT och regelbunden uppföljning.

Effekten bör därför tolkas som en tilläggseffekt, inte som resultatet av semaglutid som ensam behandling.

Även placebogruppen förbättrades betydligt. Det kan bero på behandlingsmotivation, återkommande kontakter med vårdpersonal, självregistrering av alkoholintag och psykoterapi.

Säkerhet i klinisk praxis

Mag-tarmbiverkningar kan vara särskilt viktiga hos patienter med alkoholbrukssyndrom, eftersom dessa personer kan ha undernäring, vitaminbrist, gastrit (inflammation i magsäckens slemhinna), leversjukdom eller påverkan på bukspottkörteln.

Semaglutid ersätter inte heller behandling av akut alkoholabstinens. Patienter med risk för kramper, delirium eller andra allvarliga abstinenssymtom behöver särskild medicinsk bedömning och evidensbaserad abstinensbehandling.

Konklusion

Den aktuella studien visar att semaglutid 2,4 mg en gång per vecka, i kombination med kognitiv beteendeterapi, kan minska alkoholkonsumtionen hos behandlingssökande personer med alkoholbrukssyndrom och samtidig obesitas.

Semaglutid minskade antalet dagar med hög alkoholkonsumtion, den totala alkoholkonsumtionen, antalet standardglas per konsumtionsdag och alkoholbegäret mer än placebo. Resultaten stöddes av förbättringar i PEth och andra alkoholrelaterade markörer.

Behandlingen gav samtidigt en betydande viktminskning och förbättrade flera metabola mått. Mag-tarmbiverkningar var dock vanliga och ledde till behandlingsavbrott hos några deltagare.

Semaglutid framstår därför som en lovande framtida behandling för patienter med alkoholbrukssyndrom och obesitas. Evidensen är ännu inte tillräcklig för generell rutinanvändning vid alkoholbrukssyndrom, men resultaten ger ett starkt stöd för större och längre kliniska prövningar.