Artikeln “Relationship of early rapid weight loss to efficacy and safety of tirzepatide and semaglutide for obesity: SURMOUNT-5 post hoc analysis” undersöker hur en tidig och snabb viktnedgång hänger samman med den långsiktiga behandlingseffekten och säkerheten hos tirzepatid (Mounjaro) respektive semaglutid (Ozempic, Wegovy) hos vuxna med obesitas.

Analysen bygger på data från den 72 veckor långa SURMOUNT-5-studien, där de två läkemedlen jämfördes direkt med varandra. Forskarna klassificerade deltagarna efter hur mycket de hade gått ned i vikt efter 24 veckor och analyserade därefter skillnader i fortsatt viktnedgång, sannolikheten att nå olika viktminskningsnivåer samt förekomsten av biverkningar.  

Introduktion

Obesitas är en kronisk och progressiv sjukdom som påverkas av ett komplext samspel mellan genetiska faktorer, miljö, ämnesomsättning, aptitreglering och centrala nervsystemets kontroll av energiintaget.

Livsstilsförändringar i form av kostomläggning och fysisk aktivitet är viktiga delar av behandlingen, men är för många personer inte tillräckliga för att åstadkomma eller bibehålla en större viktnedgång.

Semaglutid och tirzepatid är två veckovis administrerade injektionsläkemedel med stor viktminskande effekt. Semaglutid är en agonist för receptorn för glukagonlik peptid-1, GLP-1. Läkemedlet verkar bland annat genom att minska aptiten, öka mättnadskänslan och påverka regleringen av födointag. Tirzepatid verkar både på GLP-1-receptorn och receptorn för glukosberoende insulinotrop polypeptid, GIP.

Tidigare studier har visat att semaglutid i dosen 2,4 mg kan ge en genomsnittlig viktminskning på omkring 10–18 procent hos vuxna med övervikt eller obesitas, beroende på studiepopulation och förekomst av typ 2-diabetes. I SURMOUNT-programmet har tirzepatid gett genomsnittliga viktminskningar på cirka 13–23 procent.

I den ursprungliga SURMOUNT-5-studien, där läkemedlen jämfördes direkt hos personer med obesitas men utan typ 2-diabetes, var den genomsnittliga viktminskningen efter 72 veckor omkring 22 procent med tirzepatid och 15 procent med semaglutid. Även minskningen av midjeomfånget och förbättringarna av flera kardiovaskulära riskfaktorer var större med tirzepatid.

”Rapid vs non-rapid responders”

Det finns emellertid betydande individuella skillnader i hur snabbt personer svarar på behandlingen. Vissa går ned mycket i vikt redan under de första månaderna, medan andra har en långsammare viktnedgång. Tidig viktnedgång har i tidigare forskning föreslagits kunna förutsäga den långsiktiga effekten av såväl läkemedel som livsstilsbehandling och obesitaskirurgi.

Samtidigt har en mycket snabb viktnedgång förknippats med möjliga risker, exempelvis gallstensbildning, gallblåsesjukdom, nutritionsproblem och förlust av fettfri massa.

Kunskapen är begränsad om hur hastigheten på viktnedgången påverkar både effekt och säkerhet vid behandling med moderna och mycket effektiva obesitasläkemedel. Det saknas dessutom en allmänt accepterad definition av vad som ska betraktas som snabb eller alltför snabb viktnedgång.

Syftet med den aktuella analysen var därför att definiera en grupp med tidigt snabbt behandlingssvar och jämföra behandlingseffekt och säkerhet mellan snabba och icke-snabba behandlingssvarare som fick tirzepatid eller semaglutid.

Bakgrund

En viktig fråga är om personer som går ned snabbt i början fortsätter att få en större total effekt, eller om de som inledningsvis svarar långsammare senare kan komma ikapp. Det är också möjligt att den tidiga viktnedgången påverkar tolerabiliteten. Gastrointestinala symtom, såsom illamående, diarré, förstoppning och kräkningar, är vanliga vid behandling med båda preparaten, särskilt under dosökningen. Gallblåse- och gallvägsrelaterade händelser kan också förekomma.

Historiskt har en viktnedgång på mer än cirka 1,5 kg per vecka lyfts fram som en möjlig riskfaktor för gallstensbildning. Den gränsen baseras dock på äldre och relativt kortvariga viktminskningsstudier. Det är oklart om samma samband gäller vid långvarig farmakologisk behandling där viktnedgången sker under många månader.

Ytterligare en diskussion gäller förlust av muskelmassa. När en person går ned i vikt förloras vanligen både fettmassa och fettfri massa. Det har väckts oro för att den stora viktnedgång som kan uppnås med inkretinbaserade läkemedel skulle kunna öka risken för kliniskt betydelsefull muskelförlust eller sarkopeni.

Samtidigt tyder tidigare analyser av tirzepatid på att förhållandet mellan förlorad fettmassa och fettfri massa är ungefär tre till ett, även hos personer med stor total viktnedgång. Frågan är ändå särskilt relevant för äldre, sköra personer och andra grupper med förhöjd risk för muskelförlust.

Metod

Analysen var en i efterhand genomförd, så kallad post hoc-analys, av SURMOUNT-5. Den ursprungliga studien var en randomiserad, öppen, kontrollerad fas 3b-studie med parallella behandlingsgrupper och 72 veckors uppföljning. Studien genomfördes vid flera kliniska centrum.

Inklusionkriterier

Deltagarna var minst 18 år gamla och hade antingen ett kroppsmasseindex, BMI, på minst 30 kg/m² eller ett BMI på minst 27 kg/m² tillsammans med minst en viktrelaterad komplikation. Exempel på sådana komplikationer var hypertoni, blodfettsrubbning, obstruktiv sömnapné och hjärt-kärlsjukdom. Personer med diabetes exkluderades.

Dosering

Deltagarna randomiserades i förhållandet ett till ett till behandling en gång i veckan med antingen tirzepatid eller semaglutid. Tirzepatid gavs upp till den högsta tolererade dosen 10 eller 15 mg, medan semaglutid gavs upp till 1,7 eller 2,4 mg. Dosökningen följde respektive läkemedels godkända doseringsschema. Målet var att deltagarna skulle nå den högsta dosen, men en lägre dos tilläts vid kvarstående gastrointestinal intolerans.

Antal studiedeltagare

Sammanlagt ingick 740 personer som hade fått minst en dos av studieläkemedlet och hade minst en viktmätning efter studiestarten. Forskarna definierade snabba behandlingssvarare som deltagare som hade minskat sin ursprungliga kroppsvikt med minst 15 procent efter 24 veckor. De som hade gått ned mindre än 15 procent klassificerades som icke-snabba behandlingssvarare. Gränsen valdes efter en tertilanalys av viktnedgången vid vecka 24. Ungefär en tredjedel av hela studiepopulationen hade då nått en viktnedgång på omkring 15 procent eller mer.

De viktigaste utfallen var förändringen i kroppsvikt över tid, andelen deltagare som efter 72 veckor hade nått viktminskningar på minst 10, 15, 20, 25 respektive 30 procent samt tiden till minst 15 procents viktminskning. Resultaten analyserades separat efter läkemedel och tidigt behandlingssvar.

Säkerhetsanalysen omfattade samtliga behandlingsrelaterade eller behandlingsuppkomna biverkningar, allvarliga biverkningar samt särskilt gastrointestinala och lever- eller gallvägsrelaterade händelser. Forskarna analyserade också avbrott från behandlingen och fullföljande av studien.

Resultat

Av de 740 deltagarna klassificerades 239 personer, motsvarande 32,3 procent, som snabba behandlingssvarare. Andelen var klart högre bland dem som fick tirzepatid: 162 av 367 deltagare, eller 44,1 procent. Bland de 373 deltagare som fick semaglutid var 77 personer, eller 20,6 procent, snabba behandlingssvarare. Resterande 501 deltagare hade gått ned mindre än 15 procent efter 24 veckor och klassificerades som icke-snabba svarare.

Figuren visar att tirzepatid oftare gav en stor viktnedgång redan under de första sex behandlingsmånaderna.

Efter 72 veckor hade de snabba svararna fått en betydligt större total viktnedgång än de icke-snabba svararna. Bland de snabba svararna var den genomsnittliga minskningen 33,1 kg, motsvarande 30,2 procent, med tirzepatid. Med semaglutid var minskningen 28,7 kg, motsvarande 27,6 procent. Bland de icke-snabba svararna var motsvarande viktnedgång 19,0 kg, eller 16,0 procent, med tirzepatid och 14,8 kg, eller 13,0 procent, med semaglutid.

Resultaten visar att viktnedgången var snabbast under de första 24 veckorna och därefter gradvis avtog. Bland snabba svarare var den genomsnittliga viktnedgången under de första tolv veckorna omkring 1,00 kg per vecka med tirzepatid och 0,86 kg per vecka med semaglutid. Bland icke-snabba svarare var motsvarande hastighet 0,56 respektive 0,47 kg per vecka. Efter vecka 24 minskade viktnedgångstakten i samtliga grupper. Under studiens sista tolv veckor var förändringen liten och närmade sig en viktplatå.

Vid vecka 24 hade 77 procent av samtliga tirzepatidbehandlade och 56 procent av samtliga semaglutidbehandlade deltagare gått ned minst 10 procent i vikt.

Bland de snabba svararna uppnådde nästan samtliga minst 10 eller 15 procents viktnedgång efter 72 veckor. Med tirzepatid nådde 98 procent minst 10 procent, 94 procent minst 15 procent, 89 procent minst 20 procent och 70 procent minst 25 procent. Motsvarande andelar med semaglutid var 95, 91, 82 och 66 procent.

För dessa gränser var skillnaderna mellan behandlingarna inte statistiskt säkerställda. Däremot nådde 48 procent av de snabba tirzepatidsvararna minst 30 procents viktminskning, jämfört med 29 procent av de snabba semaglutidsvararna. Den skillnaden var statistiskt signifikant.

Bland de icke-snabba svararna var fördelen med tirzepatid tydligare vid flera viktminskningsnivåer. Efter 72 veckor hade 78 procent med tirzepatid och 60 procent med semaglutid gått ned minst 10 procent. Minst 15 procents viktnedgång uppnåddes av 54 respektive 34 procent, medan minst 20 procent uppnåddes av 28 respektive 19 procent. Skillnaderna var statistiskt signifikanta. Däremot var det få icke-snabba svarare som nådde 25 eller 30 procents viktminskning, och skillnaderna mellan läkemedlen vid dessa höga nivåer var inte statistiskt säkerställda.

Den genomsnittliga tiden för att nå minst 15 procents viktnedgång i hela populationen var 36 veckor med tirzepatid och 52 veckor med semaglutid. Bland de snabba svararna var tiderna till minst 15, 20 och 25 procents viktnedgång ungefär 20, 36 respektive 48 veckor, oberoende av vilket läkemedel som användes. Icke-snabba svarare behövde betydligt längre tid för att nå även lägre viktminskningsgränser.

Säkerhetsprofilen var övergripande likartad mellan snabba och icke-snabba svarare. Omkring 77–80 procent i samtliga grupper rapporterade minst en behandlingsuppkommen biverkning. Gastrointestinala besvär förekom hos 65 procent av de snabba tirzepatidsvararna och 70 procent av de snabba semaglutidsvararna. Bland icke-snabba svarare var motsvarande andelar 61 respektive 63 procent.

Lever- och gallvägsrelaterade händelser var numeriskt vanligare bland snabba svarare. De förekom hos 4,3 procent av de snabba tirzepatidsvararna och 5,2 procent av de snabba semaglutidsvararna, jämfört med 0,5 respektive 2,7 procent bland de icke-snabba svararna. Händelserna var huvudsakligen gallvägsrelaterade. Forskarna såg dock inget tydligt tidsmässigt samband där händelserna koncentrerades till de första 24 veckorna, då viktnedgången var som snabbast.

Diskussion

Resultaten visar framför allt att ett kraftigt tidigt behandlingssvar var förknippat med en större långsiktig viktnedgång. Personer som hade gått ned minst 15 procent efter 24 veckor fortsatte i regel att gå ned och nådde betydligt större total viktminskning efter 72 veckor än de som svarade långsammare. Den tidiga effekten framstår därför som en möjlig indikator på behandlingens senare resultat.

Det betyder dock inte att en långsammare initial viktnedgång innebär att behandlingen saknar nytta. En betydande andel av de icke-snabba svararna nådde senare kliniskt relevanta viktminskningsnivåer, särskilt med tirzepatid.

Mer än hälften av de icke-snabba tirzepatidsvararna hade efter 72 veckor gått ned minst 15 procent. Ett relativt långsamt svar efter sex månader bör därför inte automatiskt tolkas som behandlingsmisslyckande.

Tirzepatid gav oftare ett snabbt svar än semaglutid och var också mer effektivt bland de icke-snabba svararna. Bland personer som redan hade svarat snabbt var resultaten för de flesta viktminskningsgränser relativt lika, förutom att betydligt fler med tirzepatid nådde minst 30 procents viktnedgång.

Detta kan tolkas som att ett starkt tidigt svar på endera läkemedlet innebär god sannolikhet för ett omfattande slutresultat, medan tirzepatid ger en större sannolikhet att över huvud taget tillhöra denna snabbrespondergrupp.

De numeriskt högre nivåerna av gastrointestinala och gallvägsrelaterade biverkningar bland snabba svarare är kliniskt relevanta. De antyder att personer som går ned mycket snabbt kan behöva mer aktiv uppföljning av vätskeintag, nutrition, gastrointestinala symtom och tecken på gallblåse- eller gallvägssjukdom.

Samtidigt var de flesta gastrointestinala besvären lindriga eller måttliga, och de högre biverkningsnivåerna ledde inte till sämre behandlingsföljsamhet.

Sammanfattningsvis visar analysen att snabb tidig viktnedgång med tirzepatid eller semaglutid förutsäger en större viktnedgång efter 72 veckor. Tirzepatid gav både fler snabba svarare och en större sannolikhet att nå flera viktminskningsgränser, särskilt bland personer med långsammare initialt svar. Snabba svarare hade något fler gastrointestinala och gallvägsrelaterade biverkningar, men detta minskade inte deras möjlighet att fullfölja behandlingen.

Resultaten stödjer en individanpassad och kontinuerlig uppföljning där behandling, nutrition, fysisk aktivitet och medicinsk övervakning anpassas efter hur snabbt och hur mycket den enskilda patienten går ned i vikt.