Behandling som påverkar både blodsocker och kroppsvikt

Typ 2 diabetes är en kronisk metabol sjukdom som kännetecknas av insulinresistens (minskad känslighet för insulin i kroppens vävnader) och gradvis försämrad funktion hos betacellerna (de insulinproducerande cellerna i bukspottkörteln). Följden blir hyperglykemi (förhöjd glukosnivå i blodet), vilket över tid ökar risken för bland annat hjärt-kärlsjukdom, njurskada, nervskada och synpåverkan.

Behandlingen har traditionellt fokuserat på att sänka HbA1c (glykerat hemoglobin, ett mått på den genomsnittliga blodglukosnivån under ungefär två till tre månader). Samtidigt är övervikt och obesitas centrala drivkrafter bakom insulinresistens och många av diabeteskomplikationerna. En behandling som förbättrar blodsockerkontrollen utan att samtidigt påverka kroppsvikten kan därför lämna en betydande del av den kardiometabola risken obehandlad.

Retatrutid är en ny läkemedelskandidat som aktiverar tre olika hormonreceptorer:

• GIP-, GLP-1- och glukagonreceptorn. GIP står för glukosberoende insulinotrop polypeptid (ett tarmhormon som bidrar till insulinfrisättning efter måltid).
• GLP-1 är glukagonlik peptid-1 (ett tarmhormon som stimulerar glukosberoende insulinfrisättning, minskar aptit och fördröjer magsäckstömningen).
• Glukagon är ett hormon som normalt bidrar till att höja blodglukosen, men receptoraktivering kan även öka energiförbrukningen och fettomsättningen.

TRANSCEND-T2D-1 var den första fas 3-studien av retatrutid vid typ 2 diabetes. Studien undersökte behandlingens effekt på HbA1c, kroppsvikt och andra kardiometabola riskfaktorer hos personer vars diabetes inte var tillräckligt kontrollerad med enbart kost och fysisk aktivitet.  

Varför en trippel receptoragonist?

GLP-1-receptoragonister har etablerat sig som viktiga läkemedel vid typ 2 diabetes och obesitas. De förbättrar glukoskontrollen och kan ge kliniskt betydelsefull viktminskning. Tirzepatid, som aktiverar både GIP- och GLP-1-receptorn, har i tidigare studier visat större effekter på HbA1c och kroppsvikt än flera selektiva GLP-1-receptoragonister.

Retatrutid skiljer sig från dessa läkemedel genom att även aktivera glukagonreceptorn. Denna tredje komponent antas kunna öka energiförbrukningen, stimulera fettsyraoxidation (nedbrytning av fettsyror för energiproduktion) och påverka leverns fettmetabolism. Samtidigt förväntas GIP- och GLP-1-aktiviteten motverka glukagons potentiellt blodsockerhöjande effekter genom att förbättra insulinfrisättning och glukoskontroll.

Den kliniska frågan är därför om trippel agonism kan ge en kombination av kraftfull HbA1c-sänkning och mer uttalad viktminskning än vad som vanligen observeras med läkemedel som endast påverkar en eller två av dessa receptorer.

Kliniskt betydelsefull viktminskning

En viktminskning på omkring 5–7 procent kan förbättra blodsockernivåer och andra metabola riskfaktorer. Viktminskningar över 10–15 procent kan ge mer omfattande effekter och i vissa fall bidra till remission av typ 2 diabetes (en period där glukosnivåerna ligger under diabetesgränsen utan glukossänkande läkemedel).

Det är därför särskilt relevant att bedöma hur många patienter som inte bara förbättrar sitt HbA1c utan samtidigt uppnår en viktminskning på minst 10 eller 15 procent.

Studiens upplägg

TRANSCEND-T2D-1 var en 40 veckor lång, randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad fas 3-studie vid 48 kliniker i USA, Mexiko och Indien. Totalt randomiserades 537 personer till retatrutid 4 mg, 9 mg, 12 mg eller placebo som en subkutan injektion (injektion i underhudsfettet) en gång i veckan.

Deltagarna hade typ 2 diabetes som behandlades med kost och fysisk aktivitet men utan tillräcklig glukoskontroll. Den genomsnittliga diabetesdurationen var endast 2,5 år, vilket innebär att studien framför allt undersökte retatrutid relativt tidigt i sjukdomsförloppet.

Det primära effektmåttet var förändring av HbA1c efter 40 veckor. Det viktigaste sekundära effektmåttet var procentuell förändring av kroppsvikten. Studien bedömde dessutom fasteglukos, uppnådda HbA1c-mål, olika nivåer av viktminskning, blodfetter, blodtryck och säkerhet.

Resultat

Totalt fullföljde 490 personer, 91 procent, den 40 veckor långa behandlingsperioden med studieläkemedlet.

Den höga fullföljandegraden är betydelsefull eftersom den minskar mängden saknade data och antyder att behandlingen i allmänhet gick att genomföra. Mellan 94 och 99 procent av deltagarna nådde den tilldelade måldosen.

Vid studiestarten var medelåldern 48,8 år, genomsnittligt HbA1c 7,9 procent, kroppsvikten 96,9 kg och BMI 35,8 kg/m². BMI, body mass index, är ett mått på kroppsvikt i relation till kroppslängd.

Glukoskontroll

Tydlig HbA1c-sänkning vid samtliga doser

Efter 40 veckor hade HbA1c minskat med:

• 1,69 procentenheter med retatrutid 4 mg,
• 1,86 procentenheter med retatrutid 9 mg,
• 1,94 procentenheter med retatrutid 12 mg,
• 0,81 procentenheter med placebo.

Den uppskattade behandlingseffekten jämfört med placebo var därmed −0,88 procentenheter för 4 mg, −1,04 för 9 mg och −1,12 för 12 mg.

1,0 procentenhet HbA1c minskning ≈ 11 mmol/mol HbA1c minskning

Resultaten visar en dosrelaterad men förhållandevis begränsad ytterligare HbA1c-effekt mellan de tre retatrutiddoserna. Redan 4 mg gav en kraftig sänkning, medan 9 och 12 mg gav något större effekt.

I analyser där deltagarna antogs följa behandlingen utan tillägg av annan glukossänkande medicin nådde det genomsnittliga HbA1c-värdet efter 40 veckor cirka 6,2 procent med 4 mg, 6,0 procent med 9 mg och 5,9 procent med 12 mg. Placebogruppen låg omkring 7,2 procent.

Många nådde rekommenderade behandlingsmål

Andelen deltagare som uppnådde HbA1c under 7,0 procent var:

• 82 procent med 4 mg,
• 83 procent med 9 mg,
• 89 procent med 12 mg,
• 52 procent med placebo.

HbA1c på högst 6,5 procent uppnåddes av 75, 76 och 83 procent i retatrutidgrupperna, jämfört med 40 procent med placebo.

Ett HbA1c under 5,7 procent, vilket motsvarar ett värde under den vanliga diagnostiska gränsen för prediabetes, uppnåddes av 35 procent med 4 mg, 40 procent med 9 mg och 37 procent med 12 mg. I placebogruppen var andelen 14 procent.

Detta ska inte automatiskt likställas med diabetesremission, eftersom remission kräver att glukosnivån förblir under diabetesgränsen utan glukossänkande behandling. Resultatet visar däremot att en betydande andel nådde nära normala HbA1c-nivåer under pågående behandling.

Fasteglukos förbättrades snabbt

Fasteglukos minskade med omkring 30–32 mg/dL i samtliga retatrutidgrupper, jämfört med endast 1 mg/dL med placebo. Fasteglukos är blodets glukosnivå efter en period utan födointag, vanligtvis över natten.

Kurvorna i figur 2 på sida 7 visar att glukosnivåerna föll tydligt redan under de första behandlingsveckorna. Vid vecka 40 låg fasteglukos kring 103–104 mg/dL i retatrutidgrupperna, jämfört med cirka 143 mg/dL i placebogruppen.

Behovet av räddningsbehandling mot uttalad hyperglykemi var också lägre med retatrutid. Sådan behandling behövdes av 1–7 procent i retatrutidgrupperna, jämfört med 19 procent i placebogruppen.

Kroppsvikt

Omfattande och dosberoende viktminskning

Från en genomsnittlig utgångsvikt på 96,9 kg minskade kroppsvikten efter 40 veckor med:

• 11,5 procent, motsvarande 11,1 kg, med 4 mg,
• 13,9 procent, motsvarande 13,5 kg, med 9 mg,
• 15,3 procent, motsvarande 15,1 kg, med 12 mg,
• 2,6 procent, motsvarande 2,7 kg, med placebo.

Skillnaden jämfört med placebo var −8,9 procentenheter med 4 mg, −11,3 med 9 mg och −12,7 med 12 mg. Samtliga skillnader var statistiskt signifikanta.

Viktkurvan hade ännu inte planat ut vid vecka 40. Detta innebär att studien sannolikt avslutades innan den fullständiga viktminskningseffekten hade uppnåtts. I analysen av deltagare som följde behandlingen låg viktminskningen med 12 mg nära 17 procent.

Kliniskt relevanta viktmål

Minst 5 procents viktminskning uppnåddes av 75–85 procent av deltagarna med retatrutid, jämfört med 26 procent med placebo.

Minst 10 procents viktminskning uppnåddes av:

• 52 procent med 4 mg,
• 63 procent med 9 mg,
• 70 procent med 12 mg,
• 7 procent med placebo.

Minst 15 procents viktminskning uppnåddes av 31, 48 och 51 procent i de tre retatrutidgrupperna, jämfört med 3 procent med placebo.

I 12 mg-gruppen minskade 29 procent kroppsvikten med minst 20 procent och 16 procent med minst 25 procent. Sådana viktförändringar är ovanligt stora i en 40 veckor lång diabetesstudie och närmar sig den effektstorlek som tidigare främst har observerats i obesitasstudier.

Samtidig glukoskontroll och viktminskning

Ett särskilt kliniskt relevant sammansatt effektmått var HbA1c på högst 6,5 procent i kombination med minst 10 procents viktminskning.

Detta uppnåddes av:

• 41 procent med retatrutid 4 mg,
• 56 procent med 9 mg,
• 64 procent med 12 mg,
• 3 procent med placebo.

Resultatet är viktigt eftersom det visar att retatrutid inte bara sänkte blodsockret eller kroppsvikten separat. En stor andel patienter uppnådde båda målen samtidigt.

Kardiometabola resultat

Förbättrade blodfetter

Triglyceriderna minskade med 26,7 procent med 4 mg, 34,1 procent med 9 mg och 27,0 procent med 12 mg. I placebogruppen var minskningen 3,4 procent.

Triglycerider är en typ av blodfett som vid förhöjda nivåer ofta är kopplat till insulinresistens, leverförfettning och ökad kardiometabol risk.

Non-HDL-kolesterol minskade med cirka 15,5–17,0 procent i retatrutidgrupperna, jämfört med 3,8 procent med placebo. Non-HDL-kolesterol omfattar samtliga potentiellt aterogena lipoproteiner (blodfettspartiklar som kan bidra till åderförkalkning).

Sänkt systoliskt blodtryck

Det systoliska blodtrycket minskade med 4,7–5,4 mm Hg med retatrutid, jämfört med 1,5 mm Hg med placebo.

Systoliskt blodtryck är det övre blodtrycksvärdet och motsvarar trycket i artärerna när hjärtat drar ihop sig. Även en måttlig populationsbaserad blodtryckssänkning kan vara relevant för framtida hjärt-kärlrisk, men studien var inte utformad för att visa att retatrutid minskar faktiska hjärtinfarkter eller stroke.

Biverkningar och säkerhet

Mag-tarmbesvär dominerade

Minst en behandlingsrelaterad eller tidsmässigt behandlingsassocierad oönskad händelse rapporterades av cirka 63–64 procent av deltagarna i retatrutidgrupperna och 57 procent i placebogruppen.

De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala (relaterade till mag-tarmkanalen) och uppträdde framför allt under dosökningen. De omfattade bland annat:

• diarré hos 19–26 procent med retatrutid och 4 procent med placebo,
• illamående hos 16–26 procent respektive 4 procent,
• kräkningar hos 15–18 procent respektive 2 procent,
• minskad aptit hos 7–11 procent respektive 1 procent.

Biverkningarna var vanligtvis lindriga till måttliga och minskade med tiden.

Behandlingsavbrott

Biverkningar ledde till behandlingsavbrott hos 2 procent i 4 mg-gruppen och 5 procent i både 9 och 12 mg-grupperna. Inga deltagare i placebogruppen avbröt behandlingen på grund av biverkningar.

Endast omkring 1 procent av samtliga retatrutidbehandlade avbröt på grund av gastrointestinala biverkningar. Forskarna bedömde att den gradvisa dosökningen från 2 mg bidrog till den relativt goda tolerabiliteten.

Låg risk för allvarlig hypoglykemi

Kliniskt betydelsefull hypoglykemi, definierad som blodglukos under 54 mg/dL, rapporterades hos två deltagare i 9 mg-gruppen och en i 12 mg-gruppen. Ingen svår hypoglykemi förekom.

Svår hypoglykemi innebär ett mycket lågt blodsocker där personen behöver hjälp av någon annan. Den låga risken är väntad eftersom GIP- och GLP-1-relaterad insulinfrisättning huvudsakligen är glukosberoende.

Dysestesi

Dysestesi rapporterades hos omkring 4 procent av deltagarna som behandlades med retatrutid. Dysestesi innebär en onormal eller obehaglig känselförnimmelse, exempelvis ökad hudkänslighet, stickningar eller brännande känsla.

De flesta fallen var lindriga till måttliga och gick tillbaka under fortsatt behandling. Tre deltagare rapporterade svår dysestesi, och två av dessa avbröt behandlingen.

Detta är en säkerhetssignal som bör följas i kommande studier, även om den totala förekomsten var låg.

Allvarliga händelser

Allvarliga oönskade händelser förekom hos 1–4 procent i retatrutidgrupperna och 1 procent i placebogruppen. Två dödsfall inträffade i 4 mg-gruppen, men båda bedömdes som orelaterade till studieläkemedlet.

Ingen bekräftad pankreatit (inflammation i bukspottkörteln), läkemedelsorsakad leverskada eller medullär tyreoideacancer (en ovanlig cancerform som utgår från sköldkörtelns C-celler) rapporterades.

Diskussion

En ovanligt stark kombinationseffekt

Studiens mest betydelsefulla resultat är kombinationen av kraftig glukossänkning och omfattande viktminskning. HbA1c reducerades till omkring eller under 6 procent med de högre doserna, samtidigt som kroppsvikten minskade med upp till cirka 15 procent i huvudanalysen och omkring 17 procent bland deltagare som följde behandlingen.

Detta skiljer retatrutid från många äldre diabetesläkemedel. Vissa äldre behandlingar sänker HbA1c effektivt men är viktneutrala eller kan orsaka viktuppgång. Retatrutid verkar i stället angripa både hyperglykemin och den övervikt som ofta driver sjukdomens progression.

Hur resultaten förhåller sig till semaglutid och tirzepatid

Författarna jämför resultaten indirekt med tidigare monoterapistudier. Semaglutid 1,0 mg sänkte i en tidigare studie HbA1c till omkring 6,6 procent och gav cirka 5 procents viktminskning efter 30 veckor. Tirzepatid 15 mg sänkte i en annan studie HbA1c till omkring 5,9 procent och gav cirka 11 procents viktminskning efter 40 veckor.

I TRANSCEND-T2D-1 sänkte retatrutid 12 mg HbA1c till omkring 6,0 procent och gav cirka 17 procents viktminskning i effektivitetsanalysen.  

Dessa jämförelser är dock indirekta. Deltagargrupper, diabetesduration, utgångsvikt och studiedesign skilde sig mellan prövningarna. Resultaten kan därför inte användas för att säkert slå fast att retatrutid är bättre än semaglutid eller tirzepatid.

Direkta jämförelsestudier behövs innan relativa slutsatser kan dras. Enligt artikeln pågår sådana studier.

Möjlig betydelse av glukagonkomponenten

Retatrutids kraftiga vikteffekt kan möjligen förklaras av aktiveringen av glukagonreceptorn utöver GIP- och GLP-1-receptorerna.

Glukagonreceptoraktivering kan öka energiförbrukningen och leverns betaoxidation (nedbrytning av fettsyror för energi), samtidigt som lipogenesen (nybildningen av fett) hämmas. Den kan därmed förstärka viktminskningen och förbättra blodfetterna.

Denna förklaring är biologiskt rimlig men ännu inte definitivt bevisad i kliniska jämförelser. Det går inte att avgöra från den aktuella studien exakt hur stor del av effekten som kommer från respektive receptor.

Dosen 12 mg gav störst effekt men inte dramatiskt bättre HbA1c

Den högsta dosen gav störst viktminskning och högst andel deltagare som nådde kombinationsmålet. Skillnaden i HbA1c mellan 9 och 12 mg var däremot relativt liten: −1,86 jämfört med −1,94 procentenheter.

Detta antyder att den extra nyttan av 12 mg främst kan ligga i viktminskningen snarare än i ytterligare glukossänkning. Valet av framtida klinisk dos kan därför behöva balansera önskad viktreduktion mot biverkningsrisk, tolerabilitet och patientens individuella behov.

Har retatrutid sjukdomsmodifierande potential?

Att 41–64 procent samtidigt nådde HbA1c på högst 6,5 procent och minst 10 procents viktminskning är ett centralt fynd.

Stor och varaktig viktminskning kan minska insulinresistensen, förbättra betacellernas funktion och i vissa fall bidra till diabetesremission. Studien var dock för kort för att avgöra om retatrutid förändrar sjukdomens långsiktiga förlopp.

Det är inte heller känt om förbättringarna kvarstår efter att läkemedlet avslutas. Erfarenhet från andra inkretinbaserade läkemedel antyder att viktuppgång och försämrade metabola värden kan uppträda efter utsättning, men det undersöktes inte här.

Viktminskningen hade inte nått en platå

Viktkurvorna fortsatte nedåt vid vecka 40. Detta innebär att den maximala effekten inte hade uppnåtts och att en längre studie möjligen hade visat ännu större viktminskning.

Samtidigt medför detta att 40-veckorsresultatet inte kan beskriva långsiktig stabilitet. Det är oklart när viktkurvan planar ut, hur stor den slutliga minskningen blir och om tolerabiliteten förändras vid längre behandling.

Metabola förbättringar utöver HbA1c

Minskningarna av triglycerider, non-HDL-kolesterol och systoliskt blodtryck antyder att behandlingseffekten sträcker sig bortom blodsocker och kroppsvikt.

Dessa förändringar är förenliga med minskad framtida kardiovaskulär risk. Det är dock en inferens (en slutsats som dras indirekt från riskmarkörer). Studien mätte inte förekomsten av hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt eller död under tillräckligt lång tid för att bedöma kliniska hjärt-kärlutfall.

Säkerhetsprofilen var förväntad men kräver fortsatt uppföljning

Den övergripande säkerhetsprofilen liknade den som ses med läkemedel som har GLP-1-aktivitet. Mag-tarmbiverkningar var vanligast, särskilt under dostitreringen.

Avbrottsfrekvensen var relativt låg och de flesta deltagare nådde måldosen. Det talar för att doseringsschemat var praktiskt genomförbart.

Dysestesi är däremot en mindre typisk biverkning och bör följas systematiskt i större och längre studier. Även hjärtrytm, retinopati (sjukliga förändringar i näthinnan), pankreas- och levervärden behöver fortsatt övervakning.

Viktiga begränsningar

Deltagarna var huvudsakligen läkemedelsnaiva, det vill säga de använde inte regelbunden glukossänkande medicin. Resultaten kan därför inte utan vidare överföras till patienter med längre diabetesduration som redan behandlas med metformin, insulin eller flera läkemedel.

Studien inkluderade endast deltagare från USA, Mexiko och Indien. Den geografiska begränsningen påverkar generaliserbarheten.

Behandlingstiden på 40 veckor är för kort för att bedöma långsiktig säkerhet, bestående viktkontroll, diabeteskomplikationer eller kardiovaskulära händelser. Varken HbA1c- eller viktkurvorna kan säkert antas ha nått sina slutliga nivåer.

En annan viktig aspekt är att studien finansierades av Eli Lilly, som också deltog i studiedesign, datainsamling, analys och utformning av rapporten. Detta innebär inte att resultaten är felaktiga, men det gör oberoende reproduktion och transparent granskning särskilt viktig.

Klinisk betydelse

Vilka patienter motsvarar studiepopulationen?

Resultaten är mest relevanta för personer med relativt nydebuterad typ 2 diabetes, övervikt eller obesitas och otillräcklig glukoskontroll trots livsstilsåtgärder.

Studien kan ännu inte besvara hur retatrutid fungerar hos patienter med avancerad diabetes, insulinbehandling, omfattande njursjukdom eller flera samtidiga diabetesläkemedel.

Ett möjligt framtida monoterapialternativ

Retatrutid kan potentiellt bli ett behandlingsalternativ där målet är både nära normalisering av HbA1c och omfattande viktminskning.

Innan läkemedlet får en etablerad klinisk roll krävs emellertid direkt jämförelse med tillgängliga behandlingar, längre säkerhetsuppföljning och studier i bredare patientgrupper.

Konklusion

TRANSCEND-T2D-1 visar att retatrutid som monoterapi under 40 veckor gav kraftiga förbättringar av både HbA1c och kroppsvikt hos personer med tidig typ 2 diabetes.

HbA1c minskade med upp till 1,94 procentenheter och kroppsvikten med upp till 15,3 procent i huvudanalysen. En stor andel av deltagarna nådde både HbA1c på högst 6,5 procent och minst 10 procents viktminskning. Behandlingen förbättrade även fasteglukos, triglycerider, non-HDL-kolesterol och systoliskt blodtryck.

Biverkningarna var huvudsakligen gastrointestinala, vanligen lindriga till måttliga och vanligast under dosökningen. Ingen svår hypoglykemi rapporterades, men dysestesi och andra mindre vanliga säkerhetshändelser behöver följas i fortsatta studier.

Resultaten är mycket lovande men kan ännu inte visa att retatrutid är bättre än semaglutid eller tirzepatid, eftersom direkta jämförelser saknas. Studien var dessutom relativt kort och inkluderade huvudsakligen personer tidigt i sjukdomsförloppet.

Retatrutid framstår sammantaget som en potentiellt mycket effektiv framtida behandling för patienter som behöver både stark glukossänkning och omfattande viktreduktion. Den långsiktiga kliniska nyttan, säkerheten och den relativa effekten jämfört med etablerade läkemedel återstår dock att fastställa.