Titel: Zenagamtide (amycretin), a novel unimolecular GLP-1 and amylin receptor agonist: phase 2 results in T2D. Pablo Mora et al. 2026 ADA conference

Introduktion och bakgrund

Zenagamtide, tidigare benämnt amycretin, är en prövningssubstans utvecklad som en unimolekylär dubbelagonist för GLP-1- och amylinreceptorer. Unimolekylär innebär att båda farmakologiska effekterna finns integrerade i en och samma peptidmolekyl, till skillnad från exempelvis CagriSema, där en GLP-1-receptoragonist och en amylinanalog administreras som två separata peptider i kombination.

GLP-1 och amylin är fysiologiska peptidhormoner med delvis skilda men kompletterande effekter på glukoshomeostas, aptit, ventrikeltömning och kroppsvikt. GLP-1-receptoragonism förbättrar framför allt glukosberoende insulinsekretion, minskar glukagonfrisättning och reducerar energiintaget.

Amylinreceptoragonism påverkar främst mättnadssignaler i centrala nervsystemet, hämmar postprandial glukagonsekretion och fördröjer ventrikeltömningen. Kombinationen är därför avsedd att ge större metabol effekt än stimulering av endast ett av systemen.

Studien utgör den första kliniska utvärderingen av subkutant zenagamtide hos personer med typ 2-diabetes. Resultaten presenterades som en poster vid American Diabetes Association 86th Scientific Sessions 2026.

Metod

Studiedesign

Studien var en 36 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad, dosfinnande fas 2-studie. Blindningen skedde inom respektive dosgrupp: deltagarna var blindade för om de fick zenagamtide eller placebo, men inte för den nominella dosnivån.

Totalt randomiserades 262 deltagare. De fördelades till 0.4 mg Zenagamtide 0.4 mg, 1.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg eller placebo och behandlingen administrerades subkutant en gång per vecka. Deltagarna var 18–75 år gamla och hade typ 2 diabetes, Hb1ac 7.0 till 10 procent, BMI (23 till 50), behandling med eller utan metformin eller SGLT2-hämmare.

Det genomsnittliga HbA1c-värdet vid baslinjen var cirka 7,8 procent. Genomsnittsvikten låg nära 100 kg och genomsnittligt BMI omkring 33–35 kg/m². Diabetesdurationen var i genomsnitt cirka 6–10 år i de olika grupperna. Ungefär en tredjedel till drygt 40 procent använde en SGLT2-hämmare.

Verkningsmekanism

GLP-1-receptoragonism

Zenagamtides GLP-1-del aktiverar GLP-1-receptorn, GLP-1R, som är en G-proteinkopplad receptor. Receptorn uttrycks bland annat i pankreas, centrala nervsystemet och gastrointestinala nervbanor. Studier visar att GLP-1 receptor finns med stor sannolikhet uttrycka i flera andra organ och strukturer i kroppen.

När GLP-1-receptorn aktiveras i pankreas β-celler stimuleras huvudsakligen Gs-proteinet, vilket aktiverar adenylatcyklas och ökar intracellulärt cykliskt AMP, cAMP. Detta aktiverar signalproteiner som proteinkinas A och Epac2 och förstärker den glukosberoende exocytosen av insulinvesiklar.

Denna effekt är glukosberoende, vilket innebär att insulinfrisättningen framför allt förstärks när blodglukos är förhöjt. Därför är risken för hypoglykemi vanligen låg när GLP-1-baserad behandling inte kombineras med insulin eller sulfonureider.

GLP-1-receptoragonism bidrar också till minskad glukagonsekretion vid hyperglykemi, långsammare ventrikeltömning, särskilt tidigt i behandlingen, minskad aptit och energiintag samt förbättrad postprandial och fastebaserad glukoskontroll.

Amylinreceptoragonism

Amylin är ett 37 aminosyror långt hormon som normalt frisätts tillsammans med insulin från pankreas β-celler efter födointag. Amylinreceptorer består inte av en enda receptorproteinstruktur, utan bildas genom att kalcitoninreceptorn kombineras med ett receptoraktivitetsmodifierande protein, så kallat RAMP. Olika kombinationer kan ge olika amylinreceptorsubtyper.

Amylins viktigaste aptitreglerande effekter förmedlas framför allt i hjärnstammen, inklusive area postrema och nucleus tractus solitarius. Dessa områden integrerar signaler från gastrointestinalkanalen och cirkulationen och bidrar till att avsluta en måltid.

Aktivering av amylinreceptorer medför bland annat ökad mättnad och tidigare måltidsavslut, minskad portionsstorlek och energiintag, långsammare ventrikeltömning, minskad postprandial glukagonfrisättning, dämpade glukosstegringar efter måltid.

Amylinreceptorer är G-proteinkopplade receptorkomplex. Signaleringen kan omfatta ökningar av cAMP och andra intracellulära signalvägar, men den exakta signalprofilen varierar mellan receptorsubtyp och vävnad. Amylins centrala mättnadseffekter involverar flera neuronala nätverk i hjärnstam, parabrachiala kärnor och hypothalamus.

Varför dubbelagonism kan ge en förstärkt effekt

GLP-1 och amylin överlappar delvis i sina effekter, men aktiverar inte helt identiska neuronala och perifera signalvägar. Zenagamtide är tänkt att kombinera:

1. GLP-1-medierad förbättring av glukosberoende insulinsekretion och glukosreglering.
2. GLP-1- och amylinmedierad aptitreduktion.
3. Amylinmedierad mättnad och minskad måltidsstorlek.
4. Minskad postprandial glukagonsekretion.
5. Fördröjd ventrikeltömning och lägre postprandiala glukostoppar.

Resultat

Glykemisk kontroll

Figuren nedan visar antalet som lyckades uppnå blodsockermål under 7 och 6.5%, vilket motsvarar 53 till 48 mmo/mol. Ungefär 90 procent uppnår bra värden för HbA1c och 76% uppnår optimala värden på < 48mmol/mol jämfört med 14% för placebo.

Zenagamtide gav en dosberoende reduktion av HbA1c. Vid den högsta dosen, 40 mg, var den uppskattade genomsnittliga förändringen från ett baslinje-HbA1c på cirka 7,8 procentenheter till −1,7 procentenheter vid vecka 36. I europeiska mått motsvarar detta 62 → 43 mmol/mol, det vill säga en minskning med cirka 19 mmol/mol.

Figuren nedan visar effekten på Zenagamtide och olika dosnivåer jämfört med placebo där man ser en ganska kraftmätning minskning som motsvarar 1.7% eller 19 mmol/mol i HbA1c.

Kontinuerlig glukosmätning

CGM-data visade förbättringar i glukosprofilerna vid vecka 36. Det innefattade förbättrad tid i målområdet, TIR, och minskad tid över målområdet, TAR. TIR betyder andelen av dygnet som glukos ligger mellan 3,9 och 10,0 mmol/L. Förbättrad TIR innebär en jämnare och mer välkontrollerad glukosnivå över dygnet och kompletterar informationen från HbA1c.

Kroppsvikt

Vid 40 mg noterades en uppskattad genomsnittlig viktförändring på −14,6 procent efter 36 veckor och skillnaden mot placebo var ungefär −12,5 procentenheter, med 95-procentigt konfidensintervall från −16,8 till −8,2.

Viktminskningen var dosberoende, och vid de högre doserna sågs ingen tydlig platå vid vecka 36. Detta kan indikera att maximal viktminskning ännu inte hade uppnåtts. Tolkningen begränsas emellertid av att 40 mg-dosen endast administrerades som underhållsdos under fyra veckor.

Kardiometabola riskmarkörer

Systoliskt blodtryck

Den uppskattade förändringen i systoliskt blodtryck var som mest −10,63 mmHg med 40 mg. Skillnaden mot placebo var dock inte statistiskt signifikant.

Triglycerider och kolesterol

Vid 40 mg var den uppskattade kvoten mellan triglyceridnivån vid vecka 36 och baslinjen 0,58, vilket motsvarar en minskning på ungefär 42 procent. Totalkolesterol minskade också, men skillnaden mot placebo nådde inte konventionell statistisk signifikans. HDL-kolesterol ökade.

Inflammation

hsCRP minskade uttalat vid den högsta dosen. Kvoten mot baslinjen var 0,31, vilket motsvarar en minskning på 69% för hsCRP som är en ganska ospecifik inflammationsmarkör men där även låga nivåer under längre perioder är associerat med ökad risk för kroniska sjukdomar.. Minskningen kan vara relaterad till viktförlust och förbättrad metabol status, men studien kan inte avgöra om zenagamtide har en direkt antiinflammatorisk effekt oberoende av viktminskningen.

Hur bra är Zenagamtide?

Långtidsblodsocker (HbA1c)

Figuren ovan är tagen från www.metdis.org som inkluderar information om metabola läkemedels effekter och säkerhetsprofil visar att Amycretin kan i princip prestera lika bra vad gäller antalet individer som lyckas uppnå mindre än 48 mmol/mol med de högsta doserna ord Tirzepatide 15 mg (Mounjaro) och Orfoglipron 36 mg (Foundayo).

Viktnedgång

Figuren ovan visar hur viktnedgång ser ut för högsta doserna Cagrilintide, Tirzepatide och Orfoglipron där man ser att vid typ 2 diabetes presterar Amycretin lite mer än runt 17 % på gruppnivå, vilket är jämfört med eller kanske tom bättre än de övriga i flera utav studierna som gjordes för de medicinerna.

Studieresultat från olika kliniska prövningar bör inte jämföras så exakt med varandra då de består av olika studiedeltagare med olika underliggande risker och andra faktorer som påverkar men vi kan däremot fastställa att Amycretin är i nivå med dessa läkemedel.