Bakgrund

Viktminskning är ett centralt mål i behandlingen av typ 2 diabetes eftersom lägre kroppsvikt ofta förbättrar blodsocker, blodfetter och blodtryck. Samtidigt är stor viktminskning ofta förenad med minskad muskelmassa (skelettmuskelvolym) och förändrad muskelkvalitet, särskilt ökad myosteatos (inlagring av fett i skelettmuskulaturen, som kan försämra muskelns funktion).

Både lägre muskelmassa och ökad myosteatos är i epidemiologiska och kliniska studier kopplade till sämre styrka, sämre fysisk prestationsförmåga, högre sjuklighet och ökad dödlighet. När läkemedel som ger kraftig och ihållande viktminskning nu används allt mer, däribland tirzepatid (kombinerad GIP/GLP-1-receptoragonist; ett läkemedel som efterliknar tarmhormonerna glukosberoende insulinotropisk polypeptid och glukagonlik peptid-1 och därigenom sänker aptit, förbättrar blodsocker och minskar vikt), blir det viktigt att förstå hur muskulaturens volym och fettinnehåll påverkas av viktnedgången.

Den aktuella artikeln är en post-hoc-analys från SURPASS-3 MRI och undersöker hur tirzepatid, jämfört med långverkande insulin degludec (basinsulin med mycket lång duration), påverkar lårmuskelns volym (L), muskelvolymens Z-score (standardiserat mått som är oberoende av kön, längd, vikt och BMI, där 0 motsvarar medelvärdet i en referenspopulation) och muskelns fettinfiltration (procentandelen fett i ”viabel” muskelvävnad) under 52 veckor.

För att sätta förändringarna i perspektiv jämförs också de observerade förändringarna med populationsbaserade skattningar från UK Biobank, som anger hur muskelvolym och muskelfett typiskt förändras när vikten förändras i befolkningen. Studien publicerades i The Lancet Diabetes & Endocrinology i juni 2025. 

Metoder

Studiedesign och population

SURPASS-3 MRI var en multicenter, multinationell, randomiserad, öppen fas 3-substudie som rekryterade insulin-naiva vuxna med typ 2 diabetes (≥18 år) som stod på metformin (förstahandsläkemedel som minskar leverns glukosproduktion) med eller utan SGLT2-hämmare och uppfyllde följande:

1. HbA1c (långtidssocker; medelblodsocker över 2–3 månader) (53–91 mmol/mol)
2. BMI (kroppsmasseindex; kg/m²) ≥ 25
3. Fatty Liver Index ≥ 60 (indikerar hög sannolikhet för fettlever).

Totalt 45 centra i åtta länder deltog (Argentina, Österrike, Grekland, Ungern, Italien, Rumänien, Spanien, USA). Den aktuella post-hoc-analysen inkluderade de deltagare som hade en giltig MRI-undersökning (magnetkameraundersökning) vid vecka 52. 

Randomisering och behandling

Deltagare randomiserades till tirzepatid 5, 10 eller 15 mg subkutant en gång per vecka (upptrappning från 2,5 mg var fjärde vecka) eller insulin degludec subkutant dagligen (start 10 E, veckovis titrering mot fasteglukos < 5,0 mmol/L).

Stratifiering vid randomisering skedde efter HbA1c-nivå (≤ 8,5 % vs > 8,5 %), land och samtidig peroral behandling (metformin ensamt eller metformin+SGLT2-hämmare). Öppen design motiverades av skilda doseringsfrekvenser och injektionspennor. 

Bildtagning och kvantifiering av muskelkomposition

Vid baseline och vecka 52 utfördes snabb helkropps-MRI (neck-to-knee) med 1,5 eller 3 T (Siemens, Philips eller GE). Bilderna analyserades centralt med AMRA Researcher (AMRA Medical, Linköping) enligt validerat protokoll. 

Lårmuskelvolym definierades som fettfri muskelvolym (alla voxlar med fetthalt < 50 %) i främre och bakre lårkompartment; muskelns fettinfiltration definierades som medel-fetthalt (%) i den fettfria muskelvävnaden i höger+vänster anteriora lår. 

Muskelvolymens Z-score beräknades mot köns- och BMI-matchade referenser från UK Biobank, vilket gör måttet robust mot individens storlek. Metoden har god repeterbarhet mellan olika skannrar och fältstyrkor. 

Jämförelse med populationsdata

För att förstå hur mycket av förändringarna som ”bara” förklaras av viktnedgång modellerades i UK Biobank (n = 2 942 med två MRI-tillfällen; medelintervall 2,2 år) sambandet mellan förändring i kroppsvikt och förändring i muskelvolym, Z-score och fettinfiltration, med justering för kön, ålder, tidsintervall, typ 2-diabetesstatus och baseline-värden.

Dessa regressionsmodeller användes sedan för att räkna fram populationsbaserade förväntade förändringar för varje SURPASS-3-deltagare givet deras viktförändring, som kunde jämföras med de observerade värdena. 

Utfallsvariabler och statistiska analyser

Primära variabler i den här post-hoc-analysen var förändring (baseline→vecka 52) i lårmuskelns fettinfiltration, muskelvolym (L) och muskelvolymens Z-score. Jämförelser inom grupp gjordes med parade t-test; mellan grupper användes ANCOVA justerad för baseline-värde, HbA1c, SGLT2-hämmare och land.

Alla analyser gjordes enligt modifierad intention-to-treat (alla randomiserade som fått minst en dos och haft giltig MRI vid vecka 52). Subgruppsanalyser stratifierade efter kön, ålder (< 60/≥ 60 år) samt ogynnsam muskelkomposition vid baseline (låg muskelvolym-Z och/eller hög fettinfiltration enligt publicerade trösklar). 

Resultat

Deltagare

Av 502 screenade till MRI-substudien inkluderades 296; 246 hade giltig vecka-52-MRI och ingick i analyserna: tirzepatid 5 mg n = 63, 10 mg n = 60, 15 mg n = 67 och insulin degludec n = 56. Baseline: medelålder 56,0 år (SD 9,9), diabetesduration median 6,7 år, HbA1c 8,3 % (SD 0,9), BMI 33,4 kg/m² (SD 4,8); 30,9 % stod på SGLT2-hämmare. Muskelvolym, Z-score och fettinfiltration var likartade mellan behandlingsarmarna vid baseline. 

Förändringar i muskelkomposition med tirzepatid

I den poolade tirzepatidgruppen sågs signifikanta minskningar från baseline till vecka 52 i muskelns fettinfiltration(medelförändring −0,36 pp; 95 % KI −0,48 till −0,25; p < 0,0001), muskelvolym (−0,64 L; 95 % KI −0,74 till −0,54; p < 0,0001) och muskelvolym-Z (−0,22; 95 % KI −0,29 till −0,15; p < 0,0001). Mönstret gällde konsekvent över 5, 10 och 15 mg. Samtidigt gick deltagarna ner signifikant i vikt (relativ viktförändring −10,1 %; 95 % KI −11,2 till −9,0; p < 0,0001). 

Jämförelse med insulin degludec

I insulin-degludec-armen ökade muskelvolymen blygsamt men signifikant (+0,16 L; 95 % KI 0,01 till 0,31; p = 0,043), medan fettinfiltrationen och Z-score inte ändrades signifikant. Samtidigt ökade kroppsvikten (+3,3 %; 95 % KI 1,8 till 4,9; p = 0,0001). Samtliga tre muskelvariabler (fettinfiltration, volym, Z-score) förändrades signifikant annorlunda med tirzepatid än med insulin degludec i ANCOVA-jämförelser (alla p < 0,01).

Sammantaget talar detta för att tirzepatid, i viktnedgångens kontext, ger en profil med minskad muskelvolym men också lägre fettinfiltration i muskel jämfört med viktuppgång under insulinbehandling.

Relation till kroppsviktsförändring

På deltagarnivå korrelerade förändring i muskelvolym starkt med viktförändring (tirzepatid r = 0,74; p < 0,0001), medan korrelationerna var svagare för Z-score (r = 0,41; p < 0,0001) och fettinfiltration (r = 0,29; p = 0,0002).

I insulinarmen fanns också en signifikant korrelation mellan vikt och muskelvolym (r = 0,47; p = 0,0007) men inte mellan vikt och Z-score, och endast en modest relation till fettinfiltration. Dessa mönster stödjer tolkningen att minskad muskelvolym i huvudsak speglar förväntad anpassning vid viktnedgång, medan minskad fettinfiltration delvis överstiger vad viktnedgången i sig förklarar. 

Kontextualisering mot UK Biobank

När de observerade förändringarna jämfördes med populationsbaserade förväntade förändringar (baserat på UK Biobank-modeller) var minskningen i muskelns fettinfiltration med tirzepatid större än väntat över alla doser (poolad skillnad −0,42 pp; 95 % KI −0,54 till −0,31; p < 0,0001; liknande signifikanta resultat per dos), medan minskningen i muskelvolym i stort överensstämde med det som statistiskt förväntas givet viktnedgången (poolad skillnad −0,04 L; 95 % KI −0,11 till 0,03; p = 0,22). Z-score minskade något mer än väntat, signifikant så för 15 mg-dosen (−0,18; 95 % KI −0,29 till −0,07; p = 0,0016).

Tolkningen är att tirzepatid inte tycks accelerera muskelförlust utöver viktnedgångens ”normala” effekt, samtidigt som muskelns fettkvalitet förbättras mer än förklarat av viktminskningen. I insulinarmen var observerad ökning i fettinfiltration mindre än förväntad (negativ differens mot modell), medan muskelvolym och Z-score låg i linje med förväntning. 

Subgrupper och biomarkörer

Kvinnor tappade något mer i kroppsvikt än män på tirzepatid, och deltagare ≥ 60 år tappade mer vikt än yngre. Förändringar i muskelvariabler skilde sig inte robust mellan könen. Deltagare ≥ 60 år hade dock en något större minskning i Z-score än yngre, medan förändringar i muskelvolym och fettinfiltration inte skilde sig mellan åldersgrupper.

Basal ogynnsam muskelkomposition (låg Z och/eller hög fettinfiltration) modifierade inte effekterna tydligt. I korrelationsanalyser var muskelns fettinfiltration vid baseline och dess förändring kopplad till triglycerider, HDL-kolesterol, adiponektin och fria fettsyror i tirzepatidgruppen, vilket anknyter till den kända kopplingen mellan muskel-/fettmetabolism och lipidprofil. 

Säkerhet och genomförbarhet

Denna post-hoc-analys fokuserar på bildbaserade muskelutfall. Säkerhetsprofil och kardiometabola förändringar (t.ex. lipider, glykemikontroll) redovisades i den primära SURPASS-3 MRI-publikationen där tirzepatid tidigare visats minska leverfett och både visceralt (bukfett runt organ) och subkutant fett (underhudsfett) jämfört med insulin degludec i en högriskpopulation för fettlever. Den aktuella rapporten tillför detaljer kring muskelkomposition och hur dessa förändringar relaterar till vikt. 

Diskussion

Denna analys är, såvitt känt, den första som med guldlika metoder (MRI) kvantifierar hur en inkretinbaserad(läkemedel som efterliknar tarmhormoner som stimulerar insulinfrisättning) behandling påverkar muskelvolym och muskelns fettinnehåll hos personer med typ 2-diabetes och övervikt/fetma.

Tre centrala budskap framträder. För det första minskade muskelvolymen under tirzepatidbehandling i nivå med vad viktnedgång i sig brukar ge; detta talar mot att tirzepatid i sig skulle påskynda en ”patologisk” muskelförlust. För det andra minskade muskelns fettinfiltration mer än väntat givet viktnedgången, vilket kan tolkas som en potentiellt gynnsam kvalitetsförändring i muskulaturen (mindre intramuskulärt fett har i tidigare studier kopplats till bättre styrka och funktion).

För det tredje har tirzepatid i tidigare analyser av samma substudi e förbättrat fettfördelningen (minskad leversteatos, visceralt och subkutant fett), vilket ger en samlad bild av bred kroppssammansättningsförbättring. Tillsammans ger detta ytterligare underlag för att tirzepatid – utöver sänkt HbA1c och vikt – kan förbättra muskelns metabolt relevanta egenskaper. 

Studien mätte inte muskelstyrka, gånghastighet eller andra funktionsmått, vilket är en begränsning. Dock är MRI-baserade mått på muskelvolym och myosteatos sedan tidigare starkt associerade med fysisk prestationsförmåga och prognos, och förändringar i intramuskulärt fett kan föregå funktionsförändringar vid neuromuskulära tillstånd.

Det ger ett indirekt stöd för att den observerade minskningen av fettinfiltration skulle kunna vara kliniskt gynnsam, särskilt om den kombineras med adekvat proteinintag och resistens/strength-träning(styrketräning), som rekommenderas när stor viktnedgång förväntas för att bevara funktion. Framtida prövningar bör inkludera standardiserade funktionsmått för att bekräfta denna koppling. 

Metodologiskt är detta en post-hoc-analys av en substudi e, inte en studie prospektivt designad för muskelslutsatser; fynden bör därför ses som hypotesgenererande. Avsaknad av detaljerad standardisering av kost och fysisk aktivitet kan ha påverkat resultaten; samtidig livsstilsförändring kan förbättra muskelns fettinnehåll och tolkas som läkemedelseffekt.

Generaliserbarheten är bred men inte obegränsad: deltagarna hade typ 2-diabetes, var huvudsakligen vita, stod på metformin ± SGLT2-hämmare och hade hög sannolikhet för fettlever; resultaten bör därför bekräftas i andra populationer (inklusive högre ålder, annan etnicitet och annan läkemedelsbakgrund). Slutligen saknas direkt jämförelse med en selektiv GLP-1-receptoragonist, vilket gör att eventuella GIP-specifika bidrag (utöver viktnedgången) inte kan särskiljas här. 

Slutsatser

I SURPASS-3 MRI-substudiens post-hoc-analys hos vuxna med typ 2-diabetes och övervikt/fetma var 52 veckors behandling med tirzepatid kopplad till signifikant minskad muskelns fettinfiltration, minskad muskelvolym och lägre Z-score, i en kontext av meningsfull viktnedgång och tidigare visade förbättringar i fettfördelning. Minskningen i muskelvolym var i stort sett i linje med vad som förväntas av viktnedgången, medan minskningen i fettinfiltration var större än väntat, vilket antyder en potentiellt positiv effekt på muskelkvalitet.

Jämfört med insulin degludec var skillnaderna i muskelkomposition klart signifikanta och talar för att tirzepatid – när det är lämpligt utifrån glykemikontroll och övriga faktorer – kan väljas utan oro för oproportionerlig muskelminskning; fokus bör i stället ligga på att stödja muskelbevarande genom kost och träning. Ytterligare studier behövs för att klargöra hur dessa MRI-förändringar översätts till styrka, rörlighet, funktionsförmåga och långtidseffekter.

Källa: Sattar N, Neeland IJ, Dahlqvist Leinhard O, m.fl. Tirzepatide and muscle composition changes in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a post-hoc analysis of a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes & Endocrinology. 2025;13:482–493. Öppen tillgång (CC BY-NC-ND 4.0)