PCSK9-hämmare: Repatha, Praluent och Leqvio

PCSK9-hämmare är en läkemedelsgrupp som används inom kardiologi, endokrinologi och internmedicin för att sänka LDL-kolesterol. Behandlingen är särskilt aktuell för personer med mycket höga LDL-nivåer, ärftlig hyperkolesterolemi eller ökad risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.

De mest etablerade PCSK9-hämmarna är evolokumab (Repatha) och alirokumab (Praluent). Dessa läkemedel är monoklonala antikroppar som ges som injektion, vanligtvis varannan vecka eller en gång per månad. De verkar genom att minska nedbrytningen av LDL-receptorer i levern. När fler LDL-receptorer finns kvar på levercellernas yta kan mer LDL-kolesterol tas upp från blodet, vilket leder till en kraftig sänkning av LDL-kolesterol.

I kliniska studier har Repatha och Praluent visat sig kunna sänka LDL-kolesterol med cirka 50–60 %, både som tillägg till statinbehandling och hos patienter som inte kan använda statiner. Vid aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom har behandlingen visat tydlig LDL-sänkande effekt ovanpå statiner och generellt få biverkningar.

Inklisiran (Leqvio)

Inklisiran, som säljs under namnet Leqvio, är en nyare typ av PCSK9-hämmande behandling. Till skillnad från Repatha och Praluent är Leqvio inte en monoklonal antikropp, utan ett small interfering RNA-läkemedel, så kallat siRNA. Leqvio verkar genom att minska leverns produktion av PCSK9. Detta leder till minskad nedbrytning av LDL-receptorer, ökat upptag av LDL-kolesterol från blodet och därmed lägre LDL-kolesterolnivåer.

Effekten på LDL-kolesterol är i samma storleksordning som för övriga PCSK9-hämmare, men Leqvio har ännu inte samma dokumentation när det gäller minskad risk för hjärtinfarkt, stroke eller annan hjärt-kärlsjukdom. Studier som undersöker detta pågår.

En viktig skillnad är doseringen. Leqvio ges som injektion två gånger per år efter de inledande doserna, vilket kan vara en fördel för vissa patienter. Behandlingen rekommenderas för närvarande framför allt i utvalda fall, till exempel när behandling med Repatha eller Praluent inte är lämplig, inte tolereras eller inte ger önskad effekt.

Studier med PCSK9-hämmare

FOURIER-studien: Repatha vid aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

FOURIER-studien undersökte effekten av PCSK9-hämmaren Repatha, även kallad evolokumab, hos patienter med stabil aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. I studien jämfördes Repatha med placebo hos 27 564 patienter som redan behandlades med statiner och hade LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l.

Majoriteten av patienterna hade tidigare haft en hjärt-kärlhändelse. Totalt hade 81 procent haft hjärtinfarkt och 19 procent hade haft ischemisk stroke. Patientgruppen bestod till 75 procent av män och medelåldern var 62,5 år. Hos 69 procent av patienterna användes högintensiv statinbehandling.

Behandling med Repatha gav en kraftig sänkning av LDL-kolesterol. Efter 48 veckor hade LDL-kolesterol minskat med i genomsnitt 59 procent jämfört med placebo. Medianvärdet sjönk från 2,4 mmol/l till 0,78 mmol/l.

Effekt på hjärtinfarkt, stroke och revaskularisering

Det primära utfallsmåttet i FOURIER-studien var en kombination av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, sjukhusvård för instabil angina eller koronar revaskularisering.

Efter en medianuppföljning på 2,2 år minskade det primära utfallet från 11,3 procent i placebogruppen till 9,8 procent i gruppen som fick Repatha. Detta motsvarade en relativ riskminskning med hazard ratio 0,85 och 95 % konfidensintervall 0,79–0,92. Effekten blev tydligare över tid, och kurvorna för behandlingsutfall började separera framför allt mot slutet av det första behandlingsåret.

När de enskilda komponenterna analyserades sågs ingen tydlig minskning av kardiovaskulär död eller sjukhusvård för instabil angina. Däremot var risken lägre för flera viktiga hjärt-kärlhändelser hos patienter som behandlades med Repatha:

• Hjärtinfarkt: HR 0,73; 95 % CI 0,65–0,82
• Koronar revaskularisering: HR 0,78; 95 % CI 0,71–0,86
• Stroke: HR 0,79; 95 % CI 0,65–0,95

För kardiovaskulär död var hazard ratio 1,05 med 95 % CI 0,88–1,25, och för sjukhusvård på grund av instabil angina var hazard ratio 0,99 med 95 % CI 0,82–1,18.

Långtidsuppföljning av FOURIER-studien

Efter FOURIER-studien genomfördes en öppen förlängningsstudie där patienter som avslutat den ursprungliga studien kunde följas vidare. I förlängningsstudien ingick 3 355 patienter som tidigare fått evolokumab och 3 280 patienter som tidigare fått placebo.

Uppföljningstiden i förlängningsstudien var cirka fem år. För de patienter som behandlades med evolokumab både i FOURIER-studien och i förlängningsstudien motsvarade detta en total medianuppföljning på omkring sju år.

Under långtidsuppföljningen kvarstod de låga LDL-kolesterolnivåerna, och säkerhetsprofilen för evolokumab var fortsatt god. Resultaten stödjer att långvarig behandling med Repatha kan ge bestående LDL-sänkning hos patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.

ODYSSEY OUTCOMES: Praluent efter akut koronart syndrom

ODYSSEY OUTCOMES-studien undersökte effekten av PCSK9-hämmaren Praluent, även kallad alirokumab, hos patienter som nyligen haft akut koronart syndrom. I studien jämfördes Praluent med placebo hos 18 924 patienter som haft hjärtinfarkt eller instabil angina 1–12 månader tidigare och som fortfarande hade LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l trots maximal statinbehandling.

De flesta patienterna hade haft hjärtinfarkt. Totalt hade 83 procent haft hjärtinfarkt och 17 procent instabil angina. Mediantiden sedan den akuta händelsen var 2,6 månader. Drygt 70 procent av patienterna hade genomgått revaskularisering i samband med händelsen. Patientgruppen bestod till 75 procent av män och medelåldern var 58,5 år. Före och under studien behandlades 85–89 procent av patienterna med högintensiv statinbehandling.

LDL-sänkning med Praluent

Praluent dosjusterades blint under studien för att uppnå ett LDL-kolesterol på 0,6–1,3 mmol/l. Behandlingen minskades eller sattes ut om LDL-kolesterol sjönk under 0,4 mmol/l.

Denna behandlingsstrategi ledde till en kraftig sänkning av LDL-kolesterol. Vid olika tidpunkter i studien minskade LDL-kolesterol med cirka 55–63 procent jämfört med placebo.

Effekt på hjärtinfarkt, stroke och död

Det primära kombinerade utfallsmåttet i ODYSSEY OUTCOMES var död på grund av koronarsjukdom, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal ischemisk stroke eller sjukhusvård för instabil angina.

Efter en medianuppföljning på 2,8 år minskade det primära utfallet från 11,1 procent i placebogruppen till 9,5 procent i gruppen som fick Praluent. Detta motsvarade en hazard ratio på 0,85 med 95 % konfidensintervall 0,78–0,93. Liksom i FOURIER-studien separerade utfallskurvorna först efter det första behandlingsåret, vilket talar för att nyttan av PCSK9-hämning blir tydligare vid längre behandlingstid.

En viktig skillnad jämfört med flera andra lipidstudier var att död oavsett orsak minskade signifikant med Praluent. Hazard ratio för total död var 0,85 med 95 % konfidensintervall 0,73–0,98.

Störst nytta vid högt LDL-kolesterol och utbredd ateroskleros

En subgruppsanalys som uppmärksammades vid presentationen av studien på ACC-mötet i mars 2018 visade att nyttan av Praluent tycktes vara störst hos patienter som vid studiestart hade LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l.

Senare analyser har visat att minskningen av död var likartat kopplad till LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l. Den största behandlingseffekten sågs också hos patienter med aterosklerotisk sjukdom i flera kärlbäddar, vilket innebär att sjukdomen fanns i mer än ett kärlområde.

Metaanalys av randomiserade studier med Repatha och Praluent

En metaanalys av randomiserade kontrollerade studier sammanställde data för de två PCSK9-hämmarna Repatha och Praluent. Totalt inkluderades 39 randomiserade kontrollerade prövningar. Av dessa behandlades 21 257 patienter med Repatha, 14 257 med Praluent och 30 582 ingick i kontrollgrupper. Den sammanlagda uppföljningen motsvarade 150 617 patientår.

För total död sågs ingen statistiskt signifikant effekt i hela materialet. Däremot fanns skillnader mellan preparaten. Relativ risk för total död var 1,03 för Repatha med 95 % CI 0,75–1,04 och 0,83 för Praluent med 95 % CI 0,72–0,95. Liknande, men inte statistiskt signifikanta, skillnader sågs för kardiovaskulär död. Relativ risk var 1,04 för Repatha med 95 % CI 0,87–1,23 och 0,86 för Praluent med 95 % CI 0,73–1,02.

I hela materialet minskade risken för hjärtinfarkt med 20 procent, men effekten var statistiskt signifikant endast för Repatha. Risken för stroke minskade med 22 procent och denna effekt var statistiskt signifikant för båda läkemedlen. Koronar revaskularisering minskade med 17 procent. För Repatha var relativ risk 0,78 med 95 % CI 0,71–0,85, och för Praluent var relativ risk 0,90 med 95 % CI 0,82–0,98.

Sjukhusvård för instabil angina minskade med 9 procent i hela materialet, men effekten skilde sig mellan läkemedlen. För Repatha var relativ risk 0,98 med 95 % CI 0,82–1,16, medan Praluent hade relativ risk 0,62 med 95 % CI 0,42–0,93. PCSK9-hämmarna hade ingen tydlig effekt på risken för hjärtsvikt.

ORION-9, ORION-10 och ORION-11: studier med inklisiran

ORION-9, ORION-10 och ORION-11 är centrala kliniska studier som har undersökt effekten av inklisiran, även kallat Leqvio, på LDL-kolesterol. Inklisiran är en PCSK9-hämmande behandling som ges som subkutan injektion och verkar genom small interfering RNA, så kallat siRNA.

I samtliga tre ORION-studier var den primära utfallsvariabeln förändring i LDL-kolesterol. Patienterna fick inklisiran eller placebo som injektion dag 1 och därefter efter 3, 9 respektive 15 månader. Kliniska utfallsstudier som undersöker effekten på hjärtinfarkt, stroke och andra kardiovaskulära händelser pågår.

ORION-9: inklisiran vid heterozygot familjär hyperkolesterolemi

ORION-9 inkluderade 482 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, även kallat heterozygot FH. Patienterna hade LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l trots maximal tolererad dos statin, med eller utan ezetimib, alternativt dokumenterad statinintolerans.

Efter 18 månader sågs en LDL-sänkning på cirka 40 procent i gruppen som behandlades med inklisiran. I placebogruppen ökade LDL-kolesterol med cirka 8 procent under samma period.

ORION-10 och ORION-11: inklisiran vid aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och hög risk

ORION-10 och ORION-11 inkluderade tillsammans 3 178 patienter. ORION-10 genomfördes i USA, medan ORION-11 genomfördes i Europa och Sydafrika.

Studierna omfattade patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller riskfaktorer för sådan sjukdom. Patienterna hade LDL-kolesterol ≥1,8 mmol/l trots maximal tolererad statinbehandling, med eller utan ezetimib, eller dokumenterad statinintolerans.

I ORION-10 minskade LDL-kolesterol med cirka 50 procent i gruppen som fick inklisiran jämfört med placebo. I ORION-11 var motsvarande LDL-sänkning cirka 42 procent jämfört med placebo. Den LDL-sänkande effekten av inklisiran ligger därmed i samma storleksordning som den som ses med etablerade PCSK9-hämmare som evolokumab och alirokumab.

Kardiovaskulära händelser i poolad analys

I en separat poolad analys av ORION-9, ORION-10 och ORION-11 sammanställdes kardiovaskulära händelser som rapporterats som adverse events och inkluderats i säkerhetsdata. Analysen omfattade totalt 3 655 patienter.

Färre kardiovaskulära händelser rapporterades hos patienter som behandlades med inklisiran jämfört med placebo. MACE, det vill säga större kardiovaskulära händelser, uppskattades till 7,4 procent i inklisirangruppen och 9,5 procent i placebogruppen efter 540 dagars behandling. Detta motsvarade en oddskvot på 0,74 med 95 % konfidensintervall 0,58–0,94.

Dessa resultat är lovande, men de bygger på säkerhetsdata och rapporterade händelser snarare än en dedikerad kardiovaskulär utfallsstudie. Därför behöver effekten av inklisiran på hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död bekräftas i de outcome-studier som fortfarande pågår.

VESALIUS-CV: primärprevention vid hög kardiovaskulär risk

I en relativt ny studie som publicerades i New England Journal of Medicine av Erin Bohula (2025) studerades i 33 olika länder hur Repatha påverkar individer utan tidigare hjärtinfarkt och stroke som uppfyllde en av fyra kategorier. Inkluderade patienter fick inte ha haft tidigare hjärtinfarkt eller stroke. För att vara aktuella för studien behövde de dessutom uppfylla kriterier för minst en av följande fyra sjukdomskategorier:

1. Kranskärlssjukdom
2. Aterosklerotisk cerebrovaskulär sjukdom
3. Perifer artärsjukdom
4. högriskdiabetes.

Med högriskdiabetes avsågs diabetes med lång duration, definierad som minst 10 år, diabetes som behandlades med dagligt insulin eller mikrovaskulär sjukdom (neuropati, nefropati eller retinopati).

Patienterna behövde även ha minst ytterligare en faktor som placerade dem i högre risk för hjärt-kärlsjukdom. Exempel på sådana riskfaktorer var ålder 65 år eller äldre, aktiv rökning, mycket höga blodfetter eller samtidig förekomst av både ateroskleros och diabetes.

Studiepopulation

Mellan juni 2019 och november 2021 randomiserades 12 257 patienter. Medianåldern var 66 år och 43 procent var kvinnor. Cirka två tredjedelar uppfyllde kriterier för aterosklerotisk sjukdom: 45 procent hade kranskärlssjukdom, 10 procent cerebrovaskulär sjukdom och 17 procent perifer artärsjukdom. Bland patienter med ateroskleros hade 38 procent diabetes och 24 procent högriskdiabetes. Totalt hade nästan 60 procent diabetes och omkring hälften hade högriskdiabetes.

Medianvärdet för LDL-kolesterol vid studiestart var 3,16 mmol/l. Vid baslinjen stod 92 procent på lipidsänkande behandling, 72 procent på högintensiv lipidsänkande behandling och 68 procent på högintensiv statinbehandling. Totalt kunde 13 procent inte använda statiner och 20 procent behandlades med ezetimib. Medianuppföljningen var 4,6 år.

Resultat

Primära och sekundära utfallsmått

Samtliga utfall

Utfallsmått	Hazard ratio, 95 % CI Repatha vs Placebo
Primära utfallsmått
3-punkts MACE	0,75 (0,65–0,86)
4-punkts MACE	0,81 (0,73–0,89)
Sekundära utfallsmått
Hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller ischemidriven arteriell revaskularisering	0,79 (0,72–0,88)
Död i kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt eller ischemidriven arteriell revaskularisering	0,79 (0,72–0,88)
Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke	0,73 (0,64–0,84)
Död i kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt	0,73 (0,62–0,87)
Hjärtinfarkt	0,64 (0,52–0,79)
Ischemidriven arteriell revaskularisering	0,79 (0,70–0,88)
Död i kranskärlssjukdom	0,89 (0,68–1,16)
Kardiovaskulär död	0,79 (0,64–0,98)
Död oavsett orsak	0,80 (0,70–0,91)
Ischemisk stroke	0,79 (0,62–1,01)

Kompositutfallet 3-punkts MACE

Figuren ovan visar hur Repatha påverkar utfallet ”3-point MACE”, det intressanta i studien är att effekten uppstår först efter ca ett års behandlingen då kurvorna börjar divergera.

Repatha minskar risken för första hjärt-kärlhändelsen

I denna kardiovaskulära utfallsstudie minskade PCSK9-hämmaren Repatha risken för allvarliga hjärt-kärlhändelser hos patienter med hög risk, men utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Behandlingen gavs som tillägg till befintlig lipidsänkande behandling.

Repatha minskade risken för det primära kombinerade utfallet, död i kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke, med 25 procent. Risken för 4-punkts MACE, där även ischemidriven revaskularisering ingick, minskade med 19 procent.

Behandlingen var också kopplad till lägre risk för flera sekundära utfall. Risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke minskade med 27 procent. Risken för död i kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt minskade med 27 procent, och risken för hjärtinfarkt minskade med 36 procent.

PCSK9-hämmare som primärprevention vid hög kardiovaskulär risk

Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom kan ses som ett kontinuum av risk. Högst risk har patienter som redan haft hjärtinfarkt eller stroke. En annan grupp är patienter med dokumenterad ateroskleros, men utan tidigare större hjärt-kärlhändelse. Ytterligare en grupp består av patienter utan känd ateroskleros men med mycket hög risk, exempelvis på grund av diabetes och blodfettsrubbningar.

Tidigare studier med PCSK9-hämmare har främst fokuserat på patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom och tidigare händelser. Resultaten från denna studie talar för att Repatha även kan förebygga en första större hjärt-kärlhändelse hos högriskpatienter utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke.

Nyttan sågs både hos patienter med ateroskleros utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke och hos patienter med diabetes utan dokumenterad ateroskleros. Den senare gruppen utgjorde ungefär en tredjedel av studiedeltagarna.

Lång uppföljning stärker resultaten

Medianuppföljningen var 4,6 år, vilket är längre än i tidigare kardiovaskulära utfallsstudier med PCSK9-hämmare. Detta är viktigt eftersom den kliniska nyttan av LDL-sänkning ofta ökar över tid.

I en subanalys var medianvärdet för LDL-kolesterol efter 48 veckor 1,16 mmol/l i gruppen som behandlades med Repatha. Detta stödjer att mycket låga LDL-nivåer kan vara relevanta även hos patienter utan tidigare större aterosklerotisk hjärt-kärlhändelse, men med hög risk.

Slutsats

Studien visar att Repatha, som tillägg till lipidsänkande behandling, minskar risken för första större hjärt-kärlhändelse hos patienter med ateroskleros eller diabetes utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Resultaten stärker rollen för PCSK9-hämmare vid primärprevention hos utvalda patienter med mycket hög kardiovaskulär risk.