Del 3: Repatha vid diabetes och hög kardiovaskulär risk
Kapitel om PCSK9-hämmare
I ett tidigare inlägg presenterades en studie som undersökte effekten av PCSK9-hämmare hos individer med hög kardiovaskulär risk eller diabetes. Klicka här för att läsa det tidigare inlägget.
Utöver studien av Erin Bohula, som publicerades i New England Journal of Medicine, har nu även en substudie publicerats i tidskriften Diabetes Care. Denna substudie inkluderade enbart individer med typ 2-diabetes.
I originalstudien ingick totalt 6 002 individer med diabetes, vilket motsvarade 27 procent av studiepopulationen. Dessa deltagare hade antingen haft diabetes i minst 10 år, behandlades med dagliga insulininjektioner för att kontrollera blodsockret eller hade utvecklat en mikrovaskulär komplikation, såsom neuropati, nefropati eller retinopati.
Studiepopulation
Baslinjekarakteristika hos patienter med högriskdiabetes
- Medianålder: 66 år
- Kvinnor: 50 %, vilket var högre än i FOURIER, 35 %, och ODYSSEY OUTCOMES, 25 %
- Median-BMI: 31 kg/m²
- Medianvikt: 87 kg
Geografisk fördelning
- Europa: 63–64 %
- Central- och Sydamerika: 19–20 %
- Nordamerika: 14 %
- Asien/Stillahavsområdet: 2,7–2,9 %
Kriterier för högriskdiabetes
- Diabetesduration ≥10 år: 88 %
- Median diabetesduration: 13 år
- Kronisk insulinbehandling: 41–42 %
- Mikrovaskulär sjukdom: 30–31 %
- Uppfyllde även kriterier för aterosklerotisk sjukdom: 33–34 %
- Typ 1 diabetes: 162 patienter, cirka 2,7 %
Samsjuklighet
- Hypertoni: 90–91 %
- Aktiv rökning: 26 %
- eGFR <60 ml/min/1,73 m²: cirka 23 %
Blodfetter vid studiestart
- LDL-kolesterol: 3,21–3,23 mmol/l
- Non-HDL-kolesterol: 4,06–4,09 mmol/l
- HDL-kolesterol: 1,19 mmol/l
- Totalkolesterol: 5,30 mmol/l
- Triglycerider: 1,91–1,93 mmol/l
- Apolipoprotein B: 1,01–1,07 g/l
- eGFR: 77 ml/min/1,73 m²
Triglyceridnivåerna var högre än i den totala NEJM-populationen, där medianvärdet var cirka 1,73 mmol/l.
Resultat
3-punkts MACE
Figuren visar den kumulativa risken för 3-punkts MACE, definierat som kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke, hos individer som behandlades med evolocumab, Repatha, jämfört med placebo. Figurerna är hämtade från publikationen av Leiter et al. i Diabetes Care 2026;49(8):1–8, https://doi.org/10.2337/dc26-0847.
Kaplan–Meier-kurvorna visar att individer som behandlades med evolocumab hade en lägre risk för 3-punkts MACE jämfört med individer som fick placebo. Effekten motsvarade en relativ riskminskning på 29 procent, med en hazardkvot på 0,71, 95 procents konfidensintervall 0,59–0,86, och ett p-värde på 0,0004.
Kurvorna ligger relativt nära varandra under det första behandlingsåret, men därefter ses en tydlig separation mellan grupperna. Detta talar för att den kliniska nyttan av LDL-kolesterolsänkning med evolocumab blir mer uttalad över tid. Vid längre uppföljning fortsätter placebo-gruppen att ackumulera fler kardiovaskulära händelser, medan ökningen är långsammare i evolocumab-gruppen.
Sammantaget visar figuren att behandling med evolocumab är associerad med en signifikant lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser hos denna patientgrupp. Den sena divergensen mellan Kaplan–Meier-kurvorna understryker också betydelsen av långsiktig behandling och uppföljning för att fullt ut kunna se den kardiovaskulära nyttan.
4-punkts MACE
Figuren visar den kumulativa risken för 4-punkts MACE över tid hos individer som behandlades med evolocumab jämfört med placebo. 4-punkts MACE omfattar samma händelser som 3-punkts MACE, det vill säga kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke, men inkluderar även ischemidriven revaskularisering.
Kaplan–Meier-kurvorna visar att behandling med evolocumab var associerad med en signifikant lägre risk för 4-punkts MACE jämfört med placebo. Den relativa riskminskningen var 21 procent, med en hazardkvot på 0,79, 95 procents konfidensintervall 0,69–0,91, och ett p-värde på 0,0013.
Skillnaden mellan grupperna blir tydligare efter cirka ett års behandling, då kurvorna börjar divergera. Därefter fortsätter placebo-gruppen att uppvisa en högre kumulativ händelsefrekvens, medan ökningen är långsammare bland individer som behandlades med evolocumab.
Sammantaget visar figuren att evolocumab minskar risken för allvarliga kardiovaskulära händelser även när ischemidriven revaskularisering inkluderas i utfallet. Detta stärker bilden av att LDL-kolesterolsänkning med PCSK9-hämmare har en kliniskt betydelsefull effekt hos individer med hög kardiovaskulär risk.
All-dödlighet
All-cause mortality eller total dödlighet sågs även minska bland dessa studiedeltagare, även här var riskminskningen 21% och signifikant.
I studiens forest-plot ses vi dels de primära- och sekundära utfallen i studien. Här framgår tydligt att det är framför allt hjärtinfarkt och stroke som minskar i studien.
Evolokumab vid högriskdiabetes utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke
I en fördefinierad subgruppsanalys från VESALIUS-CV studerades patienter med högriskdiabetes utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Resultaten visar att behandling med PCSK9-hämmaren evolokumab var associerad med en signifikant minskad risk för kardiovaskulära händelser jämfört med placebo.
Risken för 3-punkts MACE minskade med 29 procent, medan risken för 4-punkts MACE minskade med 21 procent. 3-punkts MACE omfattar kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke, medan 4-punkts MACE även inkluderar ischemidriven revaskularisering. Även död oavsett orsak var numeriskt lägre i evolokumabgruppen.
Effekten var konsekvent i flera kliniskt relevanta subgrupper. Riskminskningen sågs oavsett om patienterna hade dokumenterad ateroskleros eller inte, oavsett LDL-kolesterolnivå vid studiestart och oavsett samtidig behandling med SGLT2-hämmare eller GLP-1-receptoragonist.
Behandling med evolokumab sänkte LDL-kolesterol till omkring 1,0–1,1 mmol/l. Inga nya säkerhetssignaler identifierades, vilket stödjer den etablerade säkerhetsprofilen för PCSK9-hämmare.
Vid analys av diabetesrelaterade riskfaktorer sågs däremot skillnader mellan grupperna. Hos patienter som uppfyllde endast ett eller två av inklusionskriterierna för högriskdiabetes noterades ingen statistiskt signifikant riskminskning. En signifikant behandlingseffekt sågs först hos patienter som uppfyllde samtliga tre kriterier: diabetesduration över 10 år, daglig insulinbehandling och förekomst av mikrovaskulära komplikationer.
Dessa resultat talar för att den största nyttan av intensiv LDL-sänkning med evolokumab kan ses hos patienter med den högsta kardiovaskulära riskprofilen.
Sammantaget visar subanalysen att intensiv LDL-kolesterolsänkning med evolokumab kan minska risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med högriskdiabetes, även hos dem utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke.
LDL-mål vid diabetes och hög kardiovaskulär risk
Riktlinjerna för behandling av patienter med diabetes har under senare år blivit allt mer fokuserade på individuell kardiovaskulär risk. Hos personer med diabetes och förhöjd risk rekommenderas ofta högintensiv statinbehandling. Om LDL-kolesterol inte sänks tillräckligt kan tillägg av ezetimib eller PCSK9-hämmare övervägas.
Enligt europeiska riktlinjer klassificeras personer med typ 2-diabetes och målorganskada eller flera betydande riskfaktorer som patienter med mycket hög risk. För denna grupp rekommenderas låga LDL-mål, ofta under 1,8 mmol/l och i vissa fall under 1,4 mmol/l.
VESALIUS-CV stärker evidensen för att ännu lägre LDL-nivåer kan vara gynnsamma hos patienter med högriskdiabetes. I studien minskade risken för kardiovaskulära händelser när LDL-kolesterol sänktes till cirka 1,0–1,1 mmol/l.
PCSK9-hämmare som del av multifaktoriell riskreduktion
SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister har visat kardiovaskulär nytta vid typ 2-diabetes. I VESALIUS-CV sågs nyttan av evolokumab oavsett om patienterna behandlades med dessa läkemedel eller inte. Det talar för att intensiv LDL-sänkning bör betraktas som en del av en bredare behandlingsstrategi för att minska kardiovaskulär risk vid diabetes.
Den absoluta nyttan föreföll vara störst hos patienter med flest riskfaktorer, exempelvis lång diabetesduration, insulinbehandling och mikrovaskulär sjukdom. Effekten var även konsekvent hos patienter med typ 1-diabetes, även om denna grupp var mindre.
Slutsats
Hos patienter med högriskdiabetes utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke minskade evolokumab risken för allvarliga kardiovaskulära händelser. Resultaten stödjer användning av intensiv LDL-sänkning med PCSK9-hämmare hos utvalda patienter med diabetes och hög kardiovaskulär risk, även i frånvaro av tidigare hjärtinfarkt eller stroke.
