Del 1: PCSK9-hämmare vid hög kardiovaskulär risk
Kapitel om PCSK9-hämmare
PCSK9-hämmare: Repatha, Praluent och Leqvio
PCSK9-hämmare är en läkemedelsgrupp som används inom kardiologi, endokrinologi och allmänmedicin. Läkemedlen används för att reducera nivåerna av olika blodfetter, framför allt LDL-kolesterol.
Behandling med dessa preparat är i första hand aktuell för personer med etablerad hjärt-kärlsjukdom, såsom hjärtinfarkt eller stroke, mycket hög kardiovaskulär risk och otillfredsställande nivåer av LDL-kolesterol trots intensiv behandling med statiner och/eller ezetimib.
Utöver detta kan behandlingen även erbjudas till individer med familjär hyperkolesterolemi samt till individer med typ 1- eller typ 2-diabetes som har flera riskfaktorer och höga blodfetter.
Kort om PCSK9-hämmare
Repatha och Praluent
De mest etablerade PCSK9-hämmarna är evolokumab, som säljs under namnet Repatha, och alirokumab, som säljs under namnet Praluent. Båda läkemedlen är monoklonala antikroppar som ges som subkutana injektioner, vanligtvis varannan vecka eller en gång per månad.
Den centrala effekten av dessa läkemedel sker i levern, där LDL-receptorn har en avgörande roll för kroppens omsättning av LDL-kolesterol. Under normala förhållanden binder LDL-partiklar i blodet till LDL-receptorer på levercellernas yta. Komplexet tas sedan upp i cellen via endocytos.
I endosomen, där miljön är surare, släpper LDL-partikeln från receptorn och transporteras vidare för nedbrytning, medan LDL-receptorn normalt återförs till cellytan och kan användas på nytt.
PCSK9, eller proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, påverkar denna process genom att binda till LDL-receptorn, framför allt via EGFA-domänen på receptorn. När PCSK9 binder till LDL-receptorn förändras receptorernas normala återcirkulation. I stället för att återvända till hepatocytens cellyta styrs LDL-receptorn mot lysosomal nedbrytning. Resultatet blir färre LDL-receptorer på levercellernas yta och därmed minskat upptag av LDL-kolesterol från blodet.
Evolokumab och alirokumab verkar genom att binda cirkulerande PCSK9 och förhindra interaktionen mellan PCSK9 och LDL-receptorn. När PCSK9 blockeras kan fler LDL-receptorer återcirkulera tillbaka till hepatocytens yta. Det ökar leverns förmåga att rensa LDL-partiklar från blodbanan och leder till en kraftig sänkning av LDL-kolesterol.
Mekanismen är särskilt intressant eftersom PCSK9 inte främst fungerar genom att enzymatiskt klyva LDL-receptorn. I stället fungerar PCSK9 mer som ett styrande protein som dirigerar LDL-receptorn mot lysosomal nedbrytning. PCSK9 bildas i det endoplasmatiska retiklet som ett proprotein och genomgår en autocatalytisk klyvning, men prodomainen sitter kvar bunden till den mogna PCSK9-molekylen.
Detta gör att PCSK9:s roll i LDL-metabolismen huvudsakligen handlar om protein–protein-interaktioner och receptortrafik snarare än klassisk enzymatisk nedbrytning av LDL-receptorn.
Behandlingen kompletterar statiner på ett biologiskt logiskt sätt. Statiner hämmar HMG-CoA-reduktas, vilket minskar kolesterolsyntesen i levern och leder till ökad aktivering av SREBP-2. Detta ökar uttrycket av LDL-receptorer, men samtidigt kan även PCSK9-uttrycket öka. PCSK9-hämmare motverkar denna begränsande effekt genom att skydda LDL-receptorerna från nedbrytning och därmed förstärka LDL-sänkningen.
I kliniska studier har evolokumab och alirokumab visat sig kunna sänka LDL-kolesterol med omkring 50–60 %, både som tillägg till statinbehandling och hos patienter som inte tolererar statiner. Hos patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom ger behandlingen en tydlig ytterligare LDL-sänkning ovanpå etablerad lipidbehandling och tolereras i regel väl.
Inklisiran (Leqvio)
Inklisiran, som säljs under namnet Leqvio, är en nyare variant av PCSK9-hämmande behandling. Till skillnad från evolokumab och alirokumab är inklisiran inte en monoklonal antikropp, utan ett small interfering RNA-läkemedel, så kallat siRNA. Det innebär att läkemedlet inte binder till färdigt PCSK9-protein i blodet, utan i stället minskar själva produktionen av PCSK9 i levercellerna.
Inklisiran är en kemiskt modifierad molekyl som kopplar till N-acetylgalaktosamin, GalNAc, vilket gör att molekylen selektivt tas upp av levern. Detta sker framför allt via en glykoproteinreceptor, som finns rikligt uttryckt på levercellernas yta.
Efter upptag i levercellen frisätts siRNA-molekylen intracellulärt och den aktiva strängen kopplas in i e en struktur som kallas för RNA-induced silencing complex, RISC. Därefter binder komplexet till PCSK9-mRNA genom komplementär basparning och leder till nedbrytning av mRNA-molekylen.
När PCSK9-mRNA bryts ned minskar omvandlingen av PCSK9-protein i levercellen. Detta leder till lägre mängd intracellulärt och cirkulerande PCSK9. Eftersom PCSK9 normalt binder till LDL-receptorn och styr receptorn mot lysosomal nedbrytning, innebär minskad PCSK9-produktion att fler LDL-receptorer kan återcirkulera tillbaka till levercellernas yta. Resultatet blir ett ökat upptag av LDL-partiklar från blodet och därmed lägre nivåer av LDL-kolesterol.
Evolokumab och alirokumab neutraliserar cirkulerande PCSK9-protein extracellulärt, medan inklisiran verkar tidigare i processen genom att hämma PCSK9-syntesen på mRNA-nivå inne i levercellen. Denna skillnad förklarar också den långvariga effekten, eftersom RISC-komplexet kan fortsätta att bryta ned PCSK9-mRNA under en längre tid efter att läkemedlet tagits upp i levercellen.
Effekten på LDL-kolesterol är i samma storleksordning som för övriga PCSK9-hämmande behandlingar. I kliniska fas III-studier har inklisiran visat en LDL-sänkning på omkring 50 % när det ges som tillägg till etablerad lipidsänkande behandling. Däremot har inklisiran ännu inte samma dokumentation som evolokumab och alirokumab när det gäller minskad risk för hjärtinfarkt, stroke eller andra kardiovaskulära händelser. Större utfallsstudier, däribland ORION-4, pågår för att undersöka detta.
Hur man använder PCSK9-hämmare
En viktig praktisk skillnad är doseringen. Inklisiran ges som subkutan injektion vid behandlingsstart, efter 3 månader och därefter var 6:e månad. Den glesa doseringen kan vara en fördel för patienter som har svårt att följa regelbunden behandling eller där täta injektioner inte är lämpliga.
Behandlingen används främst i utvalda fall, till exempel när monoklonala PCSK9-antikroppar inte är lämpliga, inte tolereras eller inte ger önskad effekt.
Studier om PCSK9-hämmare och LDL-kolesterol
| Patient population | Repatha 140 mg eller 420 mg | Praluent 75/150 mg eller 300 mg | Källa (studier) |
|---|---|---|---|
| Monoterapi | |||
| Generell hyperkolesterolemi (inga statiner) | 55–57% | 47% 75 mg 59% 300 mg | OSLER, LAPLACE-2, ODYSSEY MONO / CHOICE I |
| Tilläggsbehandling utöver statiner | |||
| Generell hyperkolesterolemi + statiner | 63–75% | 46–51% 62% 56% | LAPLACE-2, GAUSS-3, ODYSSEY COMBO I & II, CHOICE II |
| Etablerad CVD med statin (MI, stroke, eller PAD) Sekundär prevention | 59% | 54% | FOURIER 2017; ODYSSEY OUTCOMES 2018 |
| Hög risk CVD eller diabetes, ingen MI eller stroke Primär prevention | 55% | — | VESALIUS-CV (2026) |
| Lång uppföljning hos individer med etablerad CVD (≥5 år totalt) | ~70% | — | FOURIER-OLE (2023) |
| Statinintolerans | |||
| Statinintolerans (dvs monoterapi eller ezetimib) | 55–56% | 45% | GAUSS-3 |
| Familjär hyperkolesterolemi (FH) | |||
| Heterozygous FH (underhållsbehandling med ezetimib) | 60–66% | 58% 46–72% | RUTHERFORD-2 (evolocumab; N=329); ODYSSEY FH I & II (alirocumab; N=735+). Evolocumab 420 mg QM tends to upper end of range |
| Homozygous FH (maximal lipidbehandling) | 31% | – | TESLA Part B |
| Typ 2 diabetes | |||
| Typ 2 diabetes med etablerad ASCVD (statinbehandlade) | ~59% | ~52–56% | FOURIER-DM; ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA och DM-INSULIN |
| Patienter med diabetes och hög risk (mikrovaskulär sjukdom, insulinanvändning, eller duration ≥10 år), + CVD utan MI eller stroke | 52% | — | VESALIUS-CV High-Risk DM (2026) |
| Diabetes utan signifikant ateroskleros (ingen revaskularisering, ingen stenosis ≥50%, ingen CAC-score ≥100) | 51% | — | VESALIUS-CV no-atherosclerosis + DM (Marston et al, JAMA, 2026) |
| Typ 2 diabetes med blandad lipidrubbdning | — | ~50% LDL-C ~36% non-HDL-C | ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA (2018) |
| Typ 2 diabetes med insulinanvändning (hög CV risk) | — | ~49% | ODYSSEY DM-INSULIN |
FOURIER-studien: Repatha vid aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
FOURIER-studien undersökte effekten av PCSK9-hämmaren Repatha, även kallad evolokumab, hos patienter med stabil aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. I studien jämfördes Repatha med placebo hos 27 564 patienter som redan behandlades med statiner och hade LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l.
Majoriteten av patienterna hade tidigare haft en hjärt-kärlhändelse. Totalt hade 81 procent haft hjärtinfarkt och 19 procent hade haft ischemisk stroke. Patientgruppen bestod till 75 procent av män och medelåldern var 62,5 år. Hos 69 procent av patienterna användes högintensiv statinbehandling.
Behandling med Repatha gav en kraftig sänkning av LDL-kolesterol. Efter 48 veckor hade LDL-kolesterol minskat med i genomsnitt 59 procent jämfört med placebo. Medianvärdet sjönk från 2,4 mmol/l till 0,78 mmol/l.
Hjärtinfarkt, stroke och revaskularisering
Vanliga utfallsmått i kardiovaskulära kliniska prövningar inkluderar hjärtinfarkt, kranskärlssjukdom, stroke, kardiovaskulär dödlighet och total dödlighet. Särskilt hjärtinfarkt och stroke har fått stor uppmärksamhet, eftersom dessa händelser är centrala vid både sekundärprevention och, i ökande grad, primärprevention.
Dessa utfall är också av särskilt intresse eftersom de speglar den kliniska betydelsen av PCSK9-hämmares effekt på aterosklerotiska plack.
Det primära utfallsmåttet i FOURIER-studien var en kombination av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, sjukhusvård för instabil angina eller koronar revaskularisering.
Efter en medianuppföljning på 2,2 år minskade det primära utfallet från 11,3 procent i placebogruppen till 9,8 procent i gruppen som fick Repatha. Detta motsvarade en relativ riskminskning med hazard ratio 0,85 och 95 % konfidensintervall 0,79–0,92. Effekten blev tydligare över tid, och kurvorna för behandlingsutfall började separera framför allt mot slutet av det första behandlingsåret.
När de enskilda komponenterna analyserades sågs ingen tydlig minskning av kardiovaskulär död eller sjukhusvård för instabil angina. Däremot var risken lägre för flera viktiga hjärt-kärlhändelser hos patienter som behandlades med Repatha:
- Hjärtinfarkt: HR 0,73; 95 % CI 0,65–0,82
- Koronar revaskularisering: HR 0,78; 95 % CI 0,71–0,86
- Stroke: HR 0,79; 95 % CI 0,65–0,95
För kardiovaskulär död var hazard ratio 1,05 med 95 % CI 0,88–1,25, och för sjukhusvård på grund av instabil angina var hazard ratio 0,99 med 95 % CI 0,82–1,18.
FOURIER-OLE studien
Efter FOURIER-studien genomfördes en öppen förlängningsstudie där patienter som avslutat den ursprungliga studien kunde följas vidare. I förlängningsstudien ingick 3 355 patienter som tidigare fått evolokumab och 3 280 patienter som tidigare fått placebo.
Uppföljningstiden i förlängningsstudien var cirka fem år. För de patienter som behandlades med evolokumab både i FOURIER-studien och i förlängningsstudien motsvarade detta en total medianuppföljning på omkring sju år. Denna studie kallades för FOURIER-OLE.
Under långtidsuppföljningen kvarstod de låga LDL-kolesterolnivåerna, och säkerhetsprofilen för evolokumab var fortsatt god. Resultaten stödjer att långvarig behandling med Repatha kan ge bestående LDL-sänkning hos patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.
ODYSSEY OUTCOMES: Praluent efter akut koronart syndrom
ODYSSEY OUTCOMES-studien undersökte effekten av PCSK9-hämmaren Praluent, även kallad alirokumab, hos patienter som nyligen haft akut koronart syndrom. I studien jämfördes Praluent med placebo hos 18 924 patienter som haft hjärtinfarkt eller instabil angina 1–12 månader tidigare och som fortfarande hade LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l trots maximal statinbehandling.
De flesta patienterna hade haft hjärtinfarkt. Totalt hade 83 procent haft hjärtinfarkt och 17 procent instabil angina. Mediantiden sedan den akuta händelsen var 2,6 månader. Drygt 70 procent av patienterna hade genomgått revaskularisering i samband med händelsen. Patientgruppen bestod till 75 procent av män och medelåldern var 58,5 år. Före och under studien behandlades 85–89 procent av patienterna med högintensiv statinbehandling.
LDL-sänkning med Praluent
Praluent dosjusterades blint under studien för att uppnå ett LDL-kolesterol på 0,6–1,3 mmol/l. Behandlingen minskades eller sattes ut om LDL-kolesterol sjönk under 0,4 mmol/l.
Denna behandlingsstrategi ledde till en kraftig sänkning av LDL-kolesterol. Vid olika tidpunkter i studien minskade LDL-kolesterol med cirka 55–63 procent jämfört med placebo.
Det primära kombinerade utfallsmåttet i ODYSSEY OUTCOMES var död på grund av koronarsjukdom, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal ischemisk stroke eller sjukhusvård för instabil angina.
Efter en medianuppföljning på 2,8 år minskade det primära utfallet från 11,1 procent i placebogruppen till 9,5 procent i gruppen som fick Praluent. Detta motsvarade en hazard ratio på 0,85 med 95 % konfidensintervall 0,78–0,93. Liksom i FOURIER-studien separerade utfallskurvorna först efter det första behandlingsåret, vilket talar för att nyttan av PCSK9-hämning blir tydligare vid längre behandlingstid.
En viktig skillnad jämfört med flera andra lipidstudier var att död oavsett orsak minskade signifikant med Praluent. Hazard ratio för total död var 0,85 med 95 % konfidensintervall 0,73–0,98.
Studier om allvarliga händelser och PCSK9-hämmare
| Studie | Läkemedel | Population | LDL vid studiestart (median) | LDL-sänkning | Primärt utfall / MACE |
|---|---|---|---|---|---|
| EVOLOKUMAB (Repatha) | |||||
| FOURIER 2017 | Evolokumab | Etablerad CVD (hjärtinfarkt, stroke eller perifer kärlsjukdom) på statinbehandling. n=27 564 | 2,4 mmol/L | 59 % | CV-död/hjärtinfarkt/stroke/instabil angina/revaskularisering: HR 0,85 (0,79–0,92). Hjärtinfarkt/stroke/CV-död: HR 0,80 (0,73–0,88) |
| FOURIER-OLE 2022 | Evolokumab (öppen förlängning) | FOURIER-deltagare i öppen förlängning; jämför kontinuerlig behandling vs. försenad start. n=6 635 | ~2,4 mmol/L (ursprungsvärde) | ~70 % | CV-död/hjärtinfarkt/stroke: HR 0,77 (0,67–0,88) kontinuerlig vs. försenad start. Progressivt skydd med längre exponering |
| FOURIER – diabetessubgrupp 2017 | Evolokumab | Typ 2-diabetes med etablerad CVD; prespecificerad subgrupp av FOURIER. n=11 031 | ~2,4 mmol/L | ~59 % | 5P-MACE: HR 0,83 (0,75–0,93). Konsekvent relativ fördel; lägre NNT pga högre absolut risk |
| VESALIUS-CV 2025 NY | Evolokumab | Aterosklerotisk sjukdom eller diabetes, utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Primär/tidig sekundärprevention. n=12 257 | 3,0 mmol/L | 55 % | 4P-MACE: HR 0,81 (0,73–0,89); 3P-MACE: HR 0,75 (0,65–0,86), p<0,001. Uppföljning 4,6 år |
| VESALIUS-CV – högriskdiabetes 2026 NY | Evolokumab | Högrisk typ 2-diabetes (mikrovaskulär komplikation, insulinbehandling eller duration ≥10 år), utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. n=6 002 | 3,05 mmol/L | 52 % | 3P-MACE: HR 0,71 (0,59–0,86); totalmortalitet: HR 0,79 (0,67–0,93) |
| VESALIUS-CV – diabetes utan ateroskleros 2026 | Evolokumab | Diabetes utan känd aterosklerotisk sjukdom (inga stenoser ≥50 %, inget koronarkalk ≥100, ingen revaskularisering). Äkta primärprevention. n=3 655 | 3,13 mmol/L | 51 % | 3P-MACE: HR 0,69 (0,52–0,91); 4P-MACE: HR 0,69 (0,55–0,86); totalmortalitet: HR 0,76 (0,61–0,95). Uppföljning 4,8 år |
| ALIROKUMAB (Praluent®) | |||||
| ODYSSEY OUTCOMES 2018 | Alirokumab (titrerad) | Akut koronarsyndrom 1–12 månader tidigare, kvarstående förhöjt LDL trots maximal statin. n=18 924 | 2,25 mmol/L | 54 % | Kranskärlsdöd/hjärtinfarkt/ischemisk stroke/instabil angina: HR 0,85 (0,78–0,93). Störst effekt vid bas-LDL ≥2,6 mmol/L: HR 0,76 |
| ODYSSEY LONG TERM 2015 | Alirokumab 150 mg | Hög CV-risk med LDL ≥1,8 mmol/L trots maximal statin; inkl. Heterozygout FH och etablerad kranskärlssjukdom. n=2 341 | ~3,2 mmol/L | 61 % | Explorativ post-hoc: HR 0,52 för MACE (ej dimensionerad för utfall) |
| ODYSSEY COMBO I & II 2016 | Alirokumab (titrerad) | Hög CV-risk med LDL ej i mål trots statinbehandling. n≈1 800 | ~2,8 mmol/L | 50–52 % | Ej dimensionerad för utfall |
| ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA 2018 | Alirokumab (titrerad) | Typ 2-diabetes med blandad dyslipidemi (höga triglycerider, lågt HDL) på statin eller statinintolerans. n=413 | ~2,2 mmol/L | ~50 % LDL 36 % icke-HDL | Ej dimensionerad för utfall. Icke-HDL-mål uppnått: −36,4 % vs placebo |
| ODYSSEY DM-INSULIN 2019 | Alirokumab (titrerad) | Typ 2-diabetes med insulinbehandling och hög kvarstående CV-risk. n=858 | ~2,25 mmol/L | ~49 % | Ej dimensionerad för utfall |
| ODYSSEY FH I & II 2015 | Alirokumab (titrerad) | Heterozygout FH med otillräcklig LDL-kontroll trots maximal statin ± ezetimib. n=984 | ~3,75 mmol/L | 48–58 % | Ej utfallsstudier. ~50 % nådde LDL <1,8 mmol/L |
| ODYSSEY ALTERNATIVE 2014 | Alirokumab (titrerad) | Statinintolerans (myalgi vid minst två statiner); jämfört mot ezetimib. n=314 | ~4,95 mmol/L | 45 % | Ej utfallsstudie. Bättre tolerabilitet vs ezetimib: 81 % vs 69 % |
Störst nytta vid högt LDL-kolesterol och utbredd ateroskleros
En subgruppsanalys som uppmärksammades vid presentationen av studien på ACC-mötet i mars 2018 visade att nyttan av Praluent tycktes vara störst hos patienter som vid studiestart hade LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l.
Senare analyser har visat att minskningen av död var likartat kopplad till LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l. Den största behandlingseffekten sågs också hos patienter med aterosklerotisk sjukdom i flera kärlbäddar, vilket innebär att sjukdomen fanns i mer än ett kärlområde.
Metaanalys av randomiserade studier med Repatha och Praluent
En metaanalys av randomiserade kontrollerade studier sammanställde data för de två PCSK9-hämmarna Repatha och Praluent. Totalt inkluderades 39 randomiserade kontrollerade prövningar. Av dessa behandlades 21 257 patienter med Repatha, 14 257 med Praluent och 30 582 ingick i kontrollgrupper. Den sammanlagda uppföljningen motsvarade 150 617 patientår.
För total död sågs ingen statistiskt signifikant effekt i hela materialet. Däremot fanns skillnader mellan preparaten. Relativ risk för total död var 1,03 för Repatha med 95 % CI 0,75–1,04 och 0,83 för Praluent med 95 % CI 0,72–0,95. Liknande, men inte statistiskt signifikanta, skillnader sågs för kardiovaskulär död. Relativ risk var 1,04 för Repatha med 95 % CI 0,87–1,23 och 0,86 för Praluent med 95 % CI 0,73–1,02.
I hela materialet minskade risken för hjärtinfarkt med 20 procent, men effekten var statistiskt signifikant endast för Repatha. Risken för stroke minskade med 22 procent och denna effekt var statistiskt signifikant för båda läkemedlen. Koronar revaskularisering minskade med 17 procent. För Repatha var relativ risk 0,78 med 95 % CI 0,71–0,85, och för Praluent var relativ risk 0,90 med 95 % CI 0,82–0,98.
Sjukhusvård för instabil angina minskade med 9 procent i hela materialet, men effekten skilde sig mellan läkemedlen. För Repatha var relativ risk 0,98 med 95 % CI 0,82–1,16, medan Praluent hade relativ risk 0,62 med 95 % CI 0,42–0,93. PCSK9-hämmarna hade ingen tydlig effekt på risken för hjärtsvikt.
ORION-9, ORION-10 och ORION-11: studier med inklisiran
ORION-9, ORION-10 och ORION-11 är centrala kliniska studier som har undersökt effekten av inklisiran, även kallat Leqvio, på LDL-kolesterol. Inklisiran är en PCSK9-hämmande behandling som ges som subkutan injektion och verkar genom small interfering RNA, så kallat siRNA.
I samtliga tre ORION-studier var den primära utfallsvariabeln förändring i LDL-kolesterol. Patienterna fick inklisiran eller placebo som injektion dag 1 och därefter efter 3, 9 respektive 15 månader. Kliniska utfallsstudier som undersöker effekten på hjärtinfarkt, stroke och andra kardiovaskulära händelser pågår.
ORION-9: inklisiran vid heterozygot familjär hyperkolesterolemi
ORION-9 inkluderade 482 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, även kallat heterozygot FH. Patienterna hade LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l trots maximal tolererad dos statin, med eller utan ezetimib, alternativt dokumenterad statinintolerans.
Efter 18 månader sågs en LDL-sänkning på cirka 40 procent i gruppen som behandlades med inklisiran. I placebogruppen ökade LDL-kolesterol med cirka 8 procent under samma period.
ORION-10 och ORION-11: inklisiran vid aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och hög risk
ORION-10 och ORION-11 inkluderade tillsammans 3 178 patienter. ORION-10 genomfördes i USA, medan ORION-11 genomfördes i Europa och Sydafrika.
Studierna omfattade patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller riskfaktorer för sådan sjukdom. Patienterna hade LDL-kolesterol ≥1,8 mmol/l trots maximal tolererad statinbehandling, med eller utan ezetimib, eller dokumenterad statinintolerans.
I ORION-10 minskade LDL-kolesterol med cirka 50 procent i gruppen som fick inklisiran jämfört med placebo. I ORION-11 var motsvarande LDL-sänkning cirka 42 procent jämfört med placebo. Den LDL-sänkande effekten av inklisiran ligger därmed i samma storleksordning som den som ses med etablerade PCSK9-hämmare som evolokumab och alirokumab.
Kardiovaskulära händelser i poolad analys
I en separat poolad analys av ORION-9, ORION-10 och ORION-11 sammanställdes kardiovaskulära händelser som rapporterats som adverse events och inkluderats i säkerhetsdata. Analysen omfattade totalt 3 655 patienter.
Färre kardiovaskulära händelser rapporterades hos patienter som behandlades med inklisiran jämfört med placebo. MACE, det vill säga större kardiovaskulära händelser, uppskattades till 7,4 procent i inklisirangruppen och 9,5 procent i placebogruppen efter 540 dagars behandling. Detta motsvarade en oddskvot på 0,74 med 95 % konfidensintervall 0,58–0,94.
Dessa resultat är lovande, men de bygger på säkerhetsdata och rapporterade händelser snarare än en dedikerad kardiovaskulär utfallsstudie. Därför behöver effekten av inklisiran på hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död bekräftas i de outcome-studier som fortfarande pågår.
PCSK9-hämmare och effekt på olika blodfetter
| Behandling | LDL-C | HDL-C | Triglycerider | Apolipoprotein B | Lipoprotein(a) | Högkänsligt CRP | Klinisk kommentar |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Högintensiv statin | ↓ 50–60 % | ↑ 5–10 % | ↓ 25–35 % | ↓ 40–50 % | ↔ / ↑ | ↓ cirka 35 % | Förstahandsbehandling vid förhöjt LDL-kolesterol och kardiovaskulär risk. |
| Ezetimib | ↓ 20–25 % | ↔ | ↓ 5–10 % | ↓ 15–20 % | ↓ cirka 10 % | ↓ 15–20 % | Används ofta som tillägg till statin när LDL-C inte når behandlingsmålet. |
| PCSK9-hämmare, monoklonala antikroppar | ↓ cirka 60 % | ↑ 5–10 % | ↓ cirka 15 % | ↓ cirka 50 % | ↓ cirka 25 % | ↔ | Evolokumab och alirokumab ger kraftig LDL-sänkning som tillägg till statinbehandling. |
| Evolokumab, FOURIER | ↓ cirka 59 % | Liten ökning | Måttlig sänkning | Tydlig sänkning | ↓ cirka 27 % | ↔ | Minskade risken för större kardiovaskulära händelser hos patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. |
| Alirokumab, ODYSSEY OUTCOMES | ↓ cirka 55 % | Liten ökning | Måttlig sänkning | Tydlig sänkning | ↓ cirka 20–25 % | ↔ | Minskade risken för kardiovaskulära händelser efter akut koronart syndrom hos patienter med kvarstående lipidrelaterad risk trots statinbehandling. |
| Inklisiran, ORION-10/11 | ↓ cirka 50 % | Liten ökning | Liten till måttlig sänkning | Tydlig sänkning | ↓ cirka 20–25 % |
PCSK9 och inflammation i kranskärl
Utöver den effekt som PCSK9-hämmare har på koncentrationen av LDL-kolesterol i blodet så hypotiserar många forskare att dessa läkemedel verkar uppvisa en relativt snabb inverkan på komplikationer eller död i samband med hjärtinfarkt eller stroke, vilket inte tros förklaras helt av LDL-kolesterol minskningen.
Figuren ovan är tagen ur Nature Reviews och visar hur fritt cirkulerande PCSK9 även kan bidra till inflammation i aterosklerotiska plack. PCKS9 binder till CAP1 och initierar en molekylär process som resulterar i ökat cAMP via ATP och aktiverar PI3K som i sin tur resulterar i ökad Nf-kB stegring.
Det är möjligt att CAP1 är en av flera olika verkningsmekanismer som resulterar i att PCSK9 verkar skydda individer med akut placksjukdom såsom ruptur, instabilitet eller fissur. PCKS9 är en molekyl som är involverade fler sjukdomar än hjärt-kärlsjukdomar. Det är även involverat i exempelvis leverfettsjukdom, cancer, autoimmuna sjukdomar, neurodegenerativa- och autoimmuna sjukdomar.
PCSK9 är även involverad i aktiveringen av makrofagerna inuti kärlväggen för att öka uttrycket av receptorer som attraheras till fettrika partiklar och ”konsumerar” fettet tills de själv utvecklas till skumceller som bidrar ännu mer till inflammationsaktivering. Se figuren nedan.
Det är möjligt att de finns flera verkningsmekanismer utöver, det är däremot viktigt att komma ihåg att PCSK9-hämmare är inte enbart mot blodfetter utan har troligtvis även effekt på aterosklerosen.
Intravaskulär bilddiagnostik och PCSK9-hämmare
| Variabel | GLAGOV (Evolocumab) | HUYGENS (Evolocumab) | PACMAN-AMI (Alirocumab) | META-ANALYS |
|---|---|---|---|---|
| Studiedesign & Bakgrund | ||||
| Avbildningsmodalitet | IVUS + VH-IVUS | OCT + IVUS | IVUS + OCT + NIRS | IVUS (primärt) OCT (sekundärt) |
| Patientpopulation | Stabil KAD | NSTEMI start kort efter ACS | AMI (STEMI/NSTEMI) start inom 24 h efter PCI | KAD |
| Uppnått LDL-kolesterol (PCSK9I-grupp) | 36,6 mg/dL | 28,1 mg/dL | 23,6 mg/dL | Poolat, varierar per studie |
| Plackvolym (IVUS) | ||||
| PAV – procentuell ateromvolym | −0,95% | −2,29% | −2,13% | −1,26% |
| TAV – total ateromavolym | −5,8 mm³ | −19,0 mm³ | −26,1 mm³ | −7,23 mm³ |
| Andel med PAV-minskning | 64,3% | Majoriteten | ~5% plackreg | |
| Plackstabilitet – fibrotisk kapsel (OCT) | ||||
| Max lipid ARC (OCT) | Ej mätt primärt (IVUS-studie) | +42,7 | +59% | FCT ↑ |
| TCFA (tunn kapsel fiberoaterom, <65 ΜM) | — | 12,5% | Markant minskning | — |
| Lipidinnehåll & lipidkärna | ||||
| Max lipid ARC (OCT) (förändring från baslinje) | Ej mätt | −57,5° | Signifikant minskning | Lipid arc ↓ |
| Max lipidkärnindex (NIRS) | Ej mätt | Ej mätt | −79,4 | Ej poolat |
| Nekrotisk kärna / VH-IVUS | Trends mot stabiliseringn | Ej analyserat separat | — | — |
| Inflammation & Plackbiologi | ||||
| Makrofagindex (OCT) (förändring i makrofaginnehåll) | Ej mätt | −3,17 | Ej separat rapporterat | — |
