Effekt och kardiovaskulära resultat

Utfall	FOURIER Evolocumab Sekundärprevention	ODYSSEY OUTCOMES Alirocumab Sekundärprevention	VESALIUS-CV Evolocumab Primärprevention	SPIRE-2 Bococizumab Primär- och sekundärprevention
	Primärt sammansatt effektmått
Primärt sammansatt effektmått	HR 0,85 (CI 0,79–0,92) CV-död, MI, stroke, sjukhusvård instabil angina, revaskularisering	HR 0.85% CHD-död, icke-fatal MI, ischemisk stroke, instabil angina	HR 0,75 (CI 0,65–0,86) CV-död, MI, ischemisk stroke	HR 0,79 (CI 0,65–0,97) CV-död, icke-fatal MI/stroke, sjukhusvård instabil angina
Sekundära effektmått	HR 0,80 p<0,001 CV-död, MI eller stroke	Ej separat angivet på samma sätt	HR 0,73 (CI 0,64–0,84) CV-död, MI eller ischemisk stroke	Studieavbrott — begränsad uppföljning
	Kardiovaskulär död
CVD död	HR ~1,05 Ingen signifikant minskning	CHD-död Ingen signifikant minskning	HR 0,89 Ingen signifikant minskning	Ingen signifikant minskning
All dödlighet	Ingen signifikant minskning	HR 0,85 Signifikant skillnad	—	Ingen signifikant minskning
	Hjärtinfarkt (MI)
Hjärtinfarkt (MI)	HR 0.73 Signifikant minskad risk för MI (fatal + icke-fatal)	HR 0.86 Signifikant minskad risk för icke-fatal MI	HR 0,64 (CI 0,52–0,79) lägre risk för MI	—
	Stroke
Stroke	HR 0.79 Signifikant minskad risk	HR 0.73 Signifikant minskad risk	—	—
	Revaskularisering & instabil angina
Revaskularisering	HR 0.78 Signifikant minskad risk	Ej självständig komponent (endast ischemidriven inkluderad indirekt)	HR 0,79 Signifikant minskad risk	—
Instabil angina	—	HR 0.61 Signifikant minskad risk	—	—

PCSK9-hämmare för patienter med diabetes mellitus

Utfall	FOURIER-DM	FOURIER-DM T1DM	ODYSSEY OUTCOMES-DM
Primärt effektmått hos DM-patienter	HR 0,83 (CI 0,75–0,93)	HR 0,66 (T1DM) (CI 0,32–1,38) Icke-signifikant	Signifikant riskreduktion Absolut riskreduktion 2.3%

Ny studie: VESALIUS-CV, primärprevention vid hög kardiovaskulär risk

I en relativt ny studie som publicerades i New England Journal of Medicine av Erin Bohula (2025) studerades i 33 olika länder hur Repatha påverkar individer utan tidigare hjärtinfarkt och stroke som uppfyllde en av fyra kategorier. Inkluderade patienter fick inte ha haft tidigare hjärtinfarkt eller stroke. För att vara aktuella för studien behövde de dessutom uppfylla kriterier för minst en av följande fyra sjukdomskategorier:

1. Kranskärlssjukdom
2. Aterosklerotisk cerebrovaskulär sjukdom
3. Perifer artärsjukdom
4. högriskdiabetes.

Med högriskdiabetes avsågs diabetes med lång duration, definierad som minst 10 år, diabetes som behandlades med dagligt insulin eller mikrovaskulär sjukdom (neuropati, nefropati eller retinopati).

Patienterna behövde även ha minst ytterligare en faktor som placerade dem i högre risk för hjärt-kärlsjukdom. Exempel på sådana riskfaktorer var ålder 65 år eller äldre, aktiv rökning, mycket höga blodfetter eller samtidig förekomst av både ateroskleros och diabetes.

Studiepopulation

Mellan juni 2019 och november 2021 randomiserades 12 257 patienter. Medianåldern var 66 år och 43 procent var kvinnor. Cirka två tredjedelar uppfyllde kriterier för aterosklerotisk sjukdom: 45 procent hade kranskärlssjukdom, 10 procent cerebrovaskulär sjukdom och 17 procent perifer artärsjukdom.

Bland patienter med ateroskleros hade 38 procent diabetes och 24 procent högriskdiabetes. Totalt hade nästan 60 procent diabetes och omkring hälften hade högriskdiabetes.

Medianvärdet för LDL-kolesterol vid studiestart var 3,16 mmol/l. Vid baslinjen stod 92 procent på lipidsänkande behandling, 72 procent på högintensiv lipidsänkande behandling och 68 procent på högintensiv statinbehandling. Totalt kunde 13 procent inte använda statiner och 20 procent behandlades med ezetimib. Medianuppföljningen var 4,6 år.

Resultat

Primära och sekundära utfallsmått

Samtliga utfall

Utfallsmått	Hazard ratio, 95 % CI Repatha vs Placebo
Primära utfallsmått
3-punkts MACE	0,75 (0,65–0,86)
4-punkts MACE	0,81 (0,73–0,89)
Sekundära utfallsmått
Hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller ischemidriven arteriell revaskularisering	0,79 (0,72–0,88)
Död i kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt eller ischemidriven arteriell revaskularisering	0,79 (0,72–0,88)
Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke	0,73 (0,64–0,84)
Död i kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt	0,73 (0,62–0,87)
Hjärtinfarkt	0,64 (0,52–0,79)
Ischemidriven arteriell revaskularisering	0,79 (0,70–0,88)
Död i kranskärlssjukdom	0,89 (0,68–1,16)
Kardiovaskulär död	0,79 (0,64–0,98)
Död oavsett orsak	0,80 (0,70–0,91)
Ischemisk stroke	0,79 (0,62–1,01)

Kompositutfallet 3-punkts MACE

Figuren ovan visar hur Repatha påverkar utfallet ”3-point MACE”, det intressanta i studien är att effekten uppstår först efter ca ett års behandlingen då kurvorna börjar divergera.

Repatha minskar risken för första kardiovaskulära händelser

I denna kardiovaskulära utfallsstudie minskade PCSK9-hämmaren Repatha risken för allvarliga hjärt-kärlhändelser hos patienter med hög risk, men utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Behandlingen gavs som tillägg till befintlig lipidsänkande behandling.

Repatha minskade risken för det primära kombinerade utfallet, död i kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke, med 25 procent. Risken för 4-punkts MACE, där även ischemidriven revaskularisering ingick, minskade med 19 procent.

Behandlingen var också kopplad till lägre risk för flera sekundära utfall. Risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke minskade med 27 procent. Risken för död i kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt minskade med 27 procent, och risken för hjärtinfarkt minskade med 36 procent.

PCSK9-hämmare som primärprevention vid hög kardiovaskulär risk

Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom kan ses som ett kontinuum av risk. Högst risk har patienter som redan haft hjärtinfarkt eller stroke. En annan grupp är patienter med dokumenterad ateroskleros, men utan tidigare större hjärt-kärlhändelse. Ytterligare en grupp består av patienter utan känd ateroskleros men med mycket hög risk, exempelvis på grund av diabetes och blodfettsrubbningar.

Tidigare studier med PCSK9-hämmare har främst fokuserat på patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom och tidigare händelser. Resultaten från denna studie talar för att Repatha även kan förebygga en första större hjärt-kärlhändelse hos högriskpatienter utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke.

Nyttan sågs både hos patienter med ateroskleros utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke och hos patienter med diabetes utan dokumenterad ateroskleros. Den senare gruppen utgjorde ungefär en tredjedel av studiedeltagarna.

Figuren ovan visar hur olika variabler inverkar på 3-punkts MACE. Där ser vi att individer som var 65 år eller äldre hade störst vinst av Evolucumab, inga könsskillnader observerades och effekten var inte kopplad till LDL-kolesterol vid baslinje. Det ses däremot ett mönster som talar för att högre LDL-kolesterol vid baslinje kanske är kopplat till ännu större riskreduktion men detta var icke-signifikant.

Lång uppföljning stärker resultaten

Medianuppföljningen var 4,6 år, vilket är längre än i tidigare kardiovaskulära utfallsstudier med PCSK9-hämmare. Detta är viktigt eftersom den kliniska nyttan av LDL-sänkning ofta ökar över tid.

I en subanalys var medianvärdet för LDL-kolesterol efter 48 veckor 1,16 mmol/l i gruppen som behandlades med Repatha. Detta stödjer att mycket låga LDL-nivåer kan vara relevanta även hos patienter utan tidigare större aterosklerotisk hjärt-kärlhändelse, men med hög risk.

Slutsats

Studien visar att Repatha, som tillägg till lipidsänkande behandling, minskar risken för första större hjärt-kärlhändelse hos patienter med ateroskleros eller diabetes utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Resultaten stärker rollen för PCSK9-hämmare vid primärprevention hos utvalda patienter med mycket hög kardiovaskulär risk.