Åderförkalkning, kolesterol & statiner (del 1): Vad är åderförkalkning?
Om åderförkalkningens orsaker, betydelsen av kolesterol och effekten av läkemedel (statiner)
Åderförkalkning – som på medicinskt språk kallas ateroskleros – är vår tids mest framgångsrika mördare. Ingen annan sjukdom har dödat och skadat lika många människor de senaste 70 åren. Den dominerande typen av åderförkalkning är den som drabbar hjärtats kärl och det är det vi kallar kranskärlssjukdom. Personer med kranskärlssjukdom kan vara helt besvärsfria, eller så kan de besväras av kärlkramp (bröstsmärta), eller till och med få hjärtattack. Åderförkalkning tycks ha en förkärlek för hjärtats kärl, men det är även vanligt med åderförkalkning i hjärnans kärl (vilket kan leda till stroke), njurarnas kärl (vilket leder till njurartärstenos), samt halskärlen (vilket kan leda till stroke). Åderförkalkning innebär att fett och vissa typer av celler ansamlas inuti själva kärlväggen (alltså kärlets vägg). Ett blodkärl kan ses som ett rör och åderförkalkning innebär att det ansamlas fett och celler i rörets vägg.
I detta kapitel kommer vi diskutera vad åderförkalkning är, hur det uppkommer, betydelsen av riskfaktorer (särskilt betydelsen av kolesterol) samt behandlingar (särskilt statiner). Detta kapitel är den första delen i en artikelserie på fem delar. Vi hoppas att dessa kapitel skall belysa vanliga frågor och missförstånd. Vi som skriver den här texten har ingen anknytning till något läkemedelsbolag; vi förskriver för närvarande inga läkemedel; vi har aldrig erhållit någon ersättning från något företag som säljer eller förespråkar något av de läkemedel eller metoder som nämnas i dessa kapitel; vi säljer inga böcker om detta ämnet; och vi säljer inga tjänster om detta ämnet. Vi ansvarar för att ge dig hela summan av vetenskapen, det vill säga både studier som talar för och emot respektive sak.
I Sverige är denna frågan känslig
Dessa tre kapitel är viktiga eftersom de utgör ytterligare ett bidrag till en debatt som är tämligen inflammerad i Sverige. Varje dag diskuteras kolesterol, statiner och åderförkalkning på hundratals svenska sidor och diskussionen handlar om (1) kolesterolets betydelse för åderförkalkning, kranskärlssjukdom, hjärtattack osv, samt (2) betydelsen av att sänka kolesterol, t ex med statiner. Vår statistik visar att det i dagsläget finns fler bloggar och diskussioner som ifrågasätter kolesterol och statiner, och det är förstås alltid bra att ifrågasätta vetenskap. För att illustrera vilken information man kan mötas av om man idag letar efter information om statiner, så gör jag nu en sökning på Google. Jag söker med söktermen “är statiner bra?” och får då följande resultat:
Som Du genast märker är inställningen till statiner och kolesterol ofta skeptisk. Bland resultaten hittar man blogg-inlägg och studier som redovisar att statiner orsakar cancer, demens, diabetes och mycket annat. Frågan är: vad är sant om statiner, kolesterol – vad säger vetenskapen? Här gäller det att vara nykter eftersom detta fältet är oerhört svårnavigerat och det gäller att vara saklig och objektiv.
Elefanten i rummet: forskarnas frånvaro
Vi människor har blivit blogg-älskare. Vi läser bloggar hela dagarna, bevisligen. Vad gäller ämnet hälsa och bloggar finns en elefant i rummet. Det finns nämligen väldigt få forskare med på scenen. Å andra sidan finns det hundratals bloggar som format hundratusentals svenskars uppfattning om kolesterol och statiner, för att inte nämna åderförkalkning.
Diskussionen på dessa bloggar är nödvändig. Det allra bästa exemplet är diskussionen om LCHF, där framförallt två läkare (Dr Annika Dahlquist och Dr Andreas Eenfeldt) propagerade för LCHF (low carb high fat) kost under många år men fick möta stark kritik från forskarna. Det visade sig att Dr Dahlquist och Dr Eenfeldt hade mer rätt i frågan, och forskarna hade mer fel. På Dr Eenfeldts sida (Kostdoktorn) fortsätter man driva en välbehövd och vetenskaplig kampanj för bättre hälsa.
Diskussionen om just kolesterol och statiner har tyvärr blivit infekterad av två faktorer: (1) alldeles för många förväxlar kostens innehåll av fett med blodfetter och (2) avsaknad av systematiska genomgångar av kunskapsläget. Vad beträffar matens fett och blodfetter så bör dessa två inte beblandas. Idag vet vi att fet mat är bättre för blodfetterna än mat som är rik på kolhydrater. Faktum är dock att den som vill sänka sina blodfetter kommer ha svårt att göra detta med hjälp av mat: om en person med genomsnittligt intag av kolhydrater ökar sitt intag av kolhydrater med 34% så minskar det goda kolesterolet med 5%. Vad beträffar avsaknad av systematiska genomgångar så är det allt som oftast så att på bloggar och forum presenteras sällan noggranna genomgångar av litteraturen; oftast brukar man presentera en eller ett par studier, vilket aldrig kan ge en helhetsbild. Vår uppgift som forskare är att försöka ge dig hela bilden.
Frågan är: vad säger vetenskapen om blodfetter (kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol m fl), effekten av statiner, biverkningar av statiner och risker med att äta statiner? Är kolesterol relevant eller är allt en bluff?
Vikten av en objektiv och evidensbaserad debatt
Det är viktigt med en nyanserad och evidensbaserad debatt. En debatt där varenda påstående stärks med en, eller helst flera, vetenskapliga studier. Tyckanden får inte ta del i diskussionen, som alltså måste vara objektiv och evidensbaserad. Det får inte finnas utrymme för konspirationsteorier, utan evidensen måste tolkas med nyktra ögon. Du som läser detta kommer få en kort introduktion till hur kroppen fungerar, särskilt blodfetterna samt hur man tolkar vetenskapliga studier.
Åderförkalkning, kolesterol och statiner i tre delar
I dessa tre kapitel skall vi nu gå igenom åderförkalkning, kolesterol, LDL kolesterol, blodfetter, statiner och mycket annat. Vi skall diskutera studier som talar både före och emot respektive fakta. Syftet med dessa tre kapitel är att utbilda Dig (privatpersoner, patienter) i dessa ämnen och jag upprepar: ingen av oss som driver diabetes.nu har någonsin erhållit ersättning från något företag eller någon organisation som säljer eller arbetar med de läkemedel, ämnen eller metoder som tas upp i dessa artiklar.
Ordlista
För att förstå åderförkalkning, blodfetter och LDL kolesterol så måste man förstå ett par termer som vi här går igenom.
Immuncell: En immuncell är en cell som ingår i kroppens immunförsvar. Dessa celler bekämpar bakterier, virus, parasiter och cancerceller. Tyvärr är det vanligt att dessa celler begår misstaget att angripa kroppens egna celler istället. Detta är faktiskt vanligt; vanliga former av hypothyreos, ledgångsreumatism och typ 1 diabetes orsakas av just detta.
Endotelcell: Endotel är celler som bekläder blodkärlens inre väggar. Blodkärl kan alltså ses som rör, och endotelcellerna är alltså celler som tapetserar rörets insida. Det innebär att endotelcellerna är i direkt kontakt med blodet som strömmar genom kärlet. Endotelceller har en viktig uppgift, vilket är att signalera till immunceller (som finns i blodet) att de skall stanna upp, ta sig igenom blodkärlet och vidare ut till vävnaden omkring kärlet. Detta behövs exempelvis om man trillar och skrapar upp huden. Då kan nämligen bakterier ta sig in i huden. Endotelcellerna i blodkärlen kring skadan börjar då attraherar immunceller, så att immuncellerna tar sig igenom blodkärlet och vidare ut till vävnaden där det finns bakterier. Se följande bild:
Kärlväggens tre lager: Kärlväggen består egentligen av tre lager, som framgår av bilden ovan. Det tunnaste och innersta lagret kallas intima, och det lagret består av just endotelcellerna och stödjande vävnade som de vilar på. Lagret mitten är också det tjockaste lagret och det kallas media; detta lagret är befolkat med muskelceller (på engelska “smooth muscle”). Muskelcellerna gör att kärlet kan dra ihop sig och vidgas, efter behov. Det yttersta lagret är externa (ibland kallat adventitia).
Lipoprotein: fett och kolesterol är livsviktigt för oss människor. Vi använder fett både som bränsle och som byggstenar i kroppens alla celler. Fett kan dock inte transporteras fritt i blodet – det måste transporteras i särskilda komplex som kallas lipoproteiner. Lipoproteiner är runda strukturer som består av fett (både i höljet och i kärnan) och proteiner. Proteinerna som finns på lipoproteinernas kallas apolipoproteiner, och dessa är viktiga. Här följer en illustration på lipoprotein. Apolipoproteinerna finns på ytan (ApoE, ApoB osv) och inuti finns cholesterol (C) och triglycerider (T).
Åderförkalkning
Rufolf Virchow (född 1821, död 1902) studerade åderförkalkning redan på 1800-talet och noterade att åderförkalkningar innehöll fett och själva fettklumpen verkade dessutom vara inflammerad. Ända sedan Virchows dagar har åderförkalkning studerats extremt intensivt, vilket förklaras av att denna sjukdomen blev den ledande dödsorsaken vid omkring 1950-talet. Sedan dess har tiotusentals studier gjorts för att kartlägga åderförkalkningens orsaker och natur. Dessa studier inkluderar djurstudier, studier gjorda på levande samt döda människor, genetiska studier (av alla de slag), epidemiologiska studier (av alla de slag) samt randomiserade kontrollerade kliniska prövningar. Vetenskapen bakom åderförkalkning är extremt omfattande. Trots detta återstår mycket att lära. Framförallt har man inte kunnat, som önskat, översätta flera av fynden från djurstudier till människor (Virchow R et al; Libby et al; Herrick et al; Anitschkow et al, Mahmood et al).
Trots vissa tillkortakommanden har man kartlagt de viktigaste principerna för åderförkalkning. Det har också föranlett att man utvecklat effektiva läkemedel som kan förbättra prognosen avsevärt. Du har säkert hört talas om statiner (som sänker LDL kolesterol), men det många andra metoder och under 2017 publicerades den (kanske) mest efterlängtade studien, nämligen studien som visade att dämpning av kroppens inflammation kan minska risken för hjärtattack och stroke (Ridker et al). Inflammation har nämligen ansetts vara drivkraften bakom åderförkalkning och därför borde dämpning av inflammation ge minskad risk för åderförkalkning (komplikationer till åderförkalkning), vilket nu blev bevisat i den första av två stora studier på detta.
Man har alltså kunnat översätta forskningsresultat till kliniskt effektiva läkemedel. Dagens läkemedel kan bromsa eller till och med stanna upp åderförkalkningen (mer dramatiska effekter har också noterats, vilket vi diskuterar senare). Sådana läkemedel leder till minskad risk för stroke, hjärtattack och till och med död.
Starten på åderförkalkningen: endotelcellens misstag att bjuda in obehöriga
Forskningen visar att åderförkalkningen börjar med att endotelcellerna begår ett misstag. Endotelcellerna är som tapeter som bekläder kärlväggens insida. Det är alltså dessa celler som är i direkt kontakt med blodet som strömmar förbi, i hög fart och med högt tryck. Endotelceller är dock inte bara en tapet som bekläder ett rör. Dessa celler är extremt sofistikerade och kan registrera blodflödet och trycket i kärlet, och därmed anpassa kärlet. Om trycket är högt kan endotelcellerna frisätta signalämnen som gör att muskelcellerna i kärlväggen slappnar av och därmed vidgas blodkärlet så att trycket kan minska igen.
Endotelceller har fler viktiga funktioner. En av de viktigaste funktionerna är att attrahera immunceller, men bara när det behövs. Föreställ dig att du skrapat upp huden så att bakterier lyckats ta sig in i huden. Bakterier är inte bra och för att bekämpa dem behöver våra immunceller (vårt immunförsvar) komma till platsen där bakterierna är, så att de kan döda bakterierna. Immuncellerna befinner sig dock i blodet och måste ta sig från blodet till vävnaden. Detta kan de göra för att endotelcellerna är smarta – endotelcellerna känner av (via signalämnen) att det finns bakterier i vävnaden och börjar därför uttrycka proteiner på sin cellyta. Dessa proteiner attraherar immunceller som strömmar förbi så att cellerna kan haka sig fast i endotelcellen, ta sig in i kärlväggen och därifrån vidare ut till vävnaden och bakterierna.
En lång, lång, rad studier talar för att åderförkalkning börjar med att endotelcellerna helt plötsligt börjar uttrycka proteiner som attraherar immunceller, trots att det inte finns någon skada i vävnaden omkring kärlet. Åderförkalkningen börjar alltså med att endotelcellerna lockar till sig immunceller. Samtidigt blir kärlet mer genomträngligt så att även andra partiklar i blodet (utöver immunceller) kan ta sig in i kärlväggen (Davignon et al; Mudau et al; Libby et al)
Lipoproteiner som är rika på kolesterol och har apolipoprotein B på ytan tycks ha en central roll i detta. LDL (low density lipoprotein) har just dessa karaktäristika. LDL (och andra lipoproteiner) som är <70 nm i diameter kan med lätthet ta sig in i kärlväggen. Faktum är att vid nivåer av LDL kolesterol omkring 0.5 till 1.0 mmol/L (vilket nyfödda har) så sker inte detta; dvs vid låga nivåer av LDL kolesterol så beträder LDL inte kärlväggen, och risken för åderförkalkning är mycket låg. Allteftersom LDL-nivån stiger över denna nivån, så ökar inlagringen av LDL i kärlväggens intima-lager och man noterar även att åderförkalkningen blir mer uttalad, liksom risken för komplikationer. I djurstudier ser man med tydlighet att alltefterso man ökar koncentrationen av LDL i blodet, så ökar också aterosklerosen (Camejo et al; Skålén et al; Schwenke et al; Frank et al; Tabas et al; Nordestgaard et al).
Det innebär att endotelcellernas funktion rubbas i närvaro av höga blodfetter och höga nivåer LDL kolesterol har visat sig vara genomgående den starkaste drivkraften bakom detta. Utöver LDL kolesterol så är även högt blodsocker, rökning och högt blodtryck faktorer som kan rubba endotelcellernas funktion med samma slutresultat. Sedermera verkar det som att inflammation i kroppen, dvs en generell inflammation, tycks också vara en drivkraft bakom detta. Personer med hjärt-kärlsjukdom (diabetes, kranskärlssjukdom, högt blodtryck, fetma, etc) har ofta en inflammation i kroppen och man kan påvisa detta genom att mäta nivån av “högkänsligt CRP” i blodet. Så, åderförkalkningen börjar med att något irriterar endotelcellerna så att de bjuder in immunceller in i kärlväggen (Tabas et al; Davignon et al; Mudau et al; Paneni et al).
Åderförkalkningar karaktäriseras av att ha mycket av följande två saker: (1) immunceller, särskilt makrofager och (2) LDL kolesterol. LDL kolesterol är små partiklar, liksom är HDL kolesterol, och de kan därför lätt ta sig in i kärlväggen. Immunceller och LDL kolesterol kommer inte överens inuti kärlväggen utan immuncellerna börjar reagera mot LDL kolesterolet. Det innebär att immuncellerna börjar angripa LDL kolesterol-partiklarna och därmed drar inflammation igång inuti kärlväggen.
Immuncellerna attackerar LDL kolesterol och en särskild typ av immunceller som kallas makrofager börjar ta upp (”äta upp”) LDL kolesterolet. Detta gör att LDL kolesterolet ansamlas inuti makrofagerna. Makrofagerna reagerar genom att frisätta signalsubstanser som piskar upp inflammationen ytterligare och attraherar ännu fler immunceller från blodet. Detta leder till att LDL kolesterol och immunceller ansamlas inuti blodkärlsväggen och tillsammans ger de upphov till inflammation i kärlväggen. Denna inflammationen underhåller sig själv genom att attrahera ännu fler immunceller och ännu mer LDL kolesterol eftersom andotelet blir lättare att tränga igenom när inflammation uppstår (Majesky et al; Gimbrone et al; Tabas et al).
Makrofager är särskilt skadliga. Otaliga studier har försökt utröna dessa cellers exakta funktion i åderförkalkningen. Detta är förstås en delikat utmaning men hittills har man kunnat se at makrofagerna i åderförkalkningen förekommer i flera varianter. En del är pro-inflammatoriska, vilket betyder att de tar upp LDL kolesterol och startar inflammation genom att utsöndra inflammatoriska ämnen. Andra makrofager tycks istället fungera som dendritceller, vilket innebär att de plockar upp lipoproteiner (LDL kolesterol) och presenterar de för andra immunceller som då också börjar reagera mot lipoproteinerna. Vilka är de andra immuncellerna? Samtliga! I åderförkalkningar finner man faktiskt alla typer av immunceller, även om just makrofager och T-celler tycks dominera. Det innebär alltså att en åderförkalkning är en inflammatorisk härd (Moore et al; Libby et al).
Men kärlet innehåller även muskelceller (de finns i lagret som kallas media). Dessa muskelceller ger artären stabilitet och styrka. De är också de reglerar kärlets omkrets. När glatta muskelceller drar ihop sig så minskar kärlets omkrets och när de slappnar av så ökar omkretsen. Dessa muskelceller är fundamentala för åderförkalkningen, de börjar nämligen migrera mot det inflammatoriska området. Muskelcellerna rör sig alltså mot inflammationen och där börjar de frisätta proteiner som kapslar in inflammationen. Det innebär att muskelcellerna tillverkar ett hölje av protein (som liknar fibrer) som packar in åderförkalkningen. Där inne arbetar makrofager och andra immunceller med att angripa lipoproteiner, samtidigt som allt fler lipoproteiner (i synnerhet LDL kolesterol) tar sig in i det inflammerade området. Många makrofager dör på kuppen och deras innehåll av kolesterol läcker ut, vilket ger åderförkalkningen den karaktäristiska gula nyansen (Libby et al).
Dena processen fortgår och blir kronisk. Det ansamlas allt mer kolesterol och fler immunceller i kärlet. Denna ansamligen kallas för ett plack, eller mer presist ett aterosklerotiskt plack.
Varför är detta ett problem?
- Ett stort plack kan börja bukta ut i kärlet och kan därmed orsaka en förträngning som gör att blodflödet försämras. Om förträngningen blir mycket uttalad kan blodflödet bli så nedsatt att det uppstår syrebrist i organet som försörjs av det kärlet. Personer som har kärlkramp har helt enkelt stora plack i kranskärlen.
- Aterosklerotiska plack är instabila. Höljet omkring placket kan brista vilket leder till att innehållet i placket kommer i kontakt med proteiner och celler i blodet. Flera av dessa proteiner och celler tror då att blodkärlet är trasigt och att det mest lämpliga är att skapa en blodpropp (blodet levrar sig alltså). Sådana proppar kan vara så stora att allt blodflöde i kärlet stängs av och då uppstår allvarlig syrebrist i organet som försörjs av det kärlet. Sådana proppar är orsaken till akut hjärtattack och 80% av all stroke.
Vilka plack är det som brister?
Studier, både på människa och djur, visar att plackstorleken inte är avgörande. De plack som brister kännetecknas av (1) intensiv inflammation i placket, (2) färre glatta muskelceller, jämfört med stabila plack, och (3) dessutom brukar plackhöljet vara svagare (vilket ofta innebär att det är mindre kollagen-protein i höljet).
Så vad har riskfaktorer (högt blodtryck, högt kolesterol, diabetes osv) med detta att göra?
Höga blodfetter (särskilt LDL kolesterol), högt blodtryck, högt blodsocker, generell inflammation i kroppen och rökning irriterar endotelcellerna så att denna åderförkalkningen drar igång. LDL är särskilt effektivt, men övriga riskfaktorer skall inte försummas. I nästa del i denna artikelserie skall vi se på hur vetenskapen kopplar LDL till ateroskleros (åderförkalkning). Frågan är om LDL är en kausal faktor, dvs om LDL faktiskt orsakar ateroskleros. På senare tid har man ifrågasatt om kolesterol, och i synnerhet LDL kolesterol, är en orsak till åderförkalkning (DuBroff R et al; Ravnskov U et al).
Vi har ännu inte besvarat denna frågan. I nästa kapitel kommer vi gå igenom studier som inkluderar fler än 2 miljoner deltagar, vilka tillsammans har följts i över 20 miljoner år. Vi kommer diskutera studier som talar för och emot respektive ståndpunkt.
Referenser
- Virchow, R. Cellular Pathology. London: John Churchill; 1858.
- Libby: History of Discovery: Inflammation in Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32(9): 2045–2051.
- Herrick et al: Clinical features of sudden obstruction of the coronary arteries. Journal of the American Medical Association. 1912;59:2015–22.
- Anitschkow et al: Classics in arteriosclerosis research: On experimental cholesterin steatosis and its significance in the origin of some pathological processes. 1913.
- Mahmood et al: The Framingham Heart Study and the Epidemiology of Cardiovascular Diseases: A Historical Perspective Lancet. 2014 Mar 15; 383(9921): 999–1008
- Ridker et al: Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. NEJM. 2017
- Davignon et al (2004): Role of Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis. Circulation.
- Mudau et al (2012): Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Libby et al (2002). Inflammation in atherosclerosis. Nature.
- Camejo G et al: The participation of aortic proteins in the formation of complexes between low density lipoproteins and intima-media extracts. Atherosclerosis 1975;21:77–91.
- Skålén K et al: Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature 2002;417:750–754.
- Schwenke DC et al: Initiation of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. II. Selective retention of LDL vs. selective increases in LDL permeability in susceptible sites of arteries. Arteriosclerosis 1989;9:908–918.
- Frank JS et al: Ultrastructure of the intima in WHHL and cholesterolfed rabbit aortas prepared by ultra-rapid freezing and freeze-etching. J Lipid Res 1989;30:967–978.
- Tabas I et al: Williams KJ, Boren J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation 2007;116:1832–1844.
- Nordestgaard BG et al: Large lipoproteins are excluded from the arterial wall in diabetic cholesterol-fed rabbits. J Lipid Res 1988;29:1491–1500
- Descamps OS et al: Lipoprotein concentrations in newborns are associated with allelic variations in their mothers. Atherosclerosis 2004;172:287–298.
- Chapman MJ et al: Animal lipoproteins: chemistry, structure, and comparative aspects. J Lipid Res 1980;21:789–853.
- Goldstein JL et al: A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell 2015;161:161–172.
- Paneni et al: Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I. EHJ 2013.
- Majesky et al: Developmental basis of vascular smooth muscle diversity. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27, 1248–1258 (2007).
- Gimbrone et al: Endothelial dysfunction, hemodynamic forces, and atherogenesis. Ann. NY Acad. Sci. 902, 230–240 (2000).
- Moore et al: Macrophages in atherosclerosis: a dynamic balance. Nature (2013).
- Libby et al: Progress and chalenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature Reviews 2011.
- DuBroff R et al: Cholesterol paradox: a correlate does not a surrogate make. Evid Based Med 2017;22:15–19.
- Ravnskov U et al: Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open 2016
