Åderförkalkning, kolesterol & Statiner – Del 2 – LDL orsak till åderförkalkning?

Gratis bok om kost, vikt & hälsa

Snart publicerar vi vår e-bok (PDF) om kost & hälsa! Gå med i nyhetsbrevet så skickas den till dig.

Something went wrong. Please check your entries and try again.

Dela och sprid

Blodfetter, kolesterol, LDL och åderförkalkning: orsak eller bluff?

Åderförkalkning (ateroskleros) är den ledande orsaken till sjuklighet och dödlighet i hela världen. Åderförkalkning orsakar bland annat kranskärlssjukdom, hjärtattack, hjärtsvikt, stroke  och flera andra allvarliga sjukdomar. Tusentals studier från hela världen har identifierat riskfaktorer som är associerade med risk för att få kranskärlssjukdom, hjärtattack, stroke och alla övriga komplikationer till åderförkalkning. Faktum är att få sjukdomar är så intensivt utforskade som åderförkalkning. Denna sjukdom har studerats i mer än 150 år; tiotusentals forskare från alla kontinenter har bidragit till vår kunskap om åderförkalkning. Som vi kommer se i detta kapitlet så gjordes de viktigaste upptäckterna långt innan det fanns läkemedel för att behandla sjukdomen. 1

Även om fokus i detta kapitel kommer ligga på blodfetter (LDL kolesterol) så finns fler riskfaktorer som man anser orsakar kranskärlssjukdom och åderförkalkning. Dessa riskfaktorer har inledningsvis identifierats i epidemiologiska studier och därefter har forskning inom flera områden hittat bevis för att det finns ett orsakssamband mellan de riskfaktorerna och åderförkalkning/kranskärlssjukdom. Exempel på sådana riskfaktorer är diabetes, rökning och högt blodtryck. 2

Syftet med detta kapitel – som är Del 2 i vår serie Åderförkalkning, Kolesterol & Statiner – är att granska vetenskapen bakom dagens råd och rekommendationer, särskilt det som berör blodfetter (LDL kolesterol). De flesta forskare är idag övertygade om att högt kolesterol (högt LDL kolesterol) orsakar åderförkalkning men forskare har haft fel förr och idag är det allt fler svenskar som betvivlar kolesterolets (blodfetternas) betydelse, vilket i sin tur har föranlett att man också betvivlar effekten av statiner (läkemedel mot höga blodfetter). De stora frågorna är:

  • Vad orsakar åderförkalkning? Är blodfetter (kolesterol) betydelsefulla är betydelselösa för risken att utveckla åderförkalkning, hjärtattack, kranskärlssjukdom, stroke osv?
  • Hur kan man behandla åderförkalkning? Är behandlingarna effektiva eller är de överskattade?

 

Orsak eller association: det är skillnad

Att kartlägga orsakssamband (dvs om en riskfaktor orsakar en sjukdom) är mycket komplicerat. Orsakssamband är nämligen svåra att bekräfta. Det är betydligt lättare att bekräfta en association. Ett klassiskt exempel är sambandet mellan gula fingrar och lungcancer. Flera studier visade att personer med gula fingrar hade ökad risk för lungcancer, så det finns alltså ett samband. Men det visade sig att gula fingrar inte var orsaken till lungcancer, det var nämligen rökningen som orsakade både gula fingrar och lungcancer! Det innebär att det inte finns något orsakssamband mellan gula fingrar och lungcancer, men det finns däremot ett orsakssamband mellan rökning och lungcancer. Alla samband som inte är orsakssamband kallas associationer.

 

Blodfetter, kolesterol, LDL och apolipoproteiner: orsak eller association?

Blodfetter är förmodligen den mest studerade riskfaktorn för åderförkalkning. Det finns en närmast ofattbar mängd vetenskapliga artiklar publicerade på sambandet mellan blodfetter och åderförkalkning. De första artiklarna publicerades för över 150 år sedan. 3 Den absoluta majoriteten forskare anser idag att höga nivåer av LDL (eller mer specifikt: höga nivåer av kolesterolrika lipoproteiner med apoB på ytan) är en orsak till åderförkalkning. Man menar att höga nivåer av lipoproteiner med apoB orsakar åderförkalkning. Detta är förstås en aningen överraskande slutsats eftersom människan, liksom alla övriga däggdjur, har lipoproteiner i blodet (dessa kallas LDL, VLDL, HDL, IDL) och dessa är livsviktiga för vår överlevnad. Det är därför märkligt att lipoproteinerna skulle vara skadliga. På senare år har vissa forskare kommit att ifrågasätta detta; de menar att LDL inte är en orsak till åderförkalkning, utan att sambandet är falskt (dvs det är en association). 4 Detta har resulterat i att många har börjat ifrågasätta två saker:

  • Är  blodfetter viktiga, eller är det bara en association utan betydelse
  • Spelar det någon roll om man äter statiner för att sänka sitt LDL kolesterol, eller är det också bara en bluff?

 

Syftet med denna genomgången är att presentera vetenskapen som talar för och emot betydelsen av LDL kolesterol och statiner. Egentligen kräver den här typen av diskussioner djup kunskap om kausal inferens (vetenskapen om orsakssamband) men eftersom diskussionen riktar sig till allmänheten så kommer en del förenklingar göras, utan att påverka detaljgraden på texten.

 

Ordlista

Kolesterol: Kolesterol är en livsviktig molekyl som finns i alla celler i hela kroppen. Kolesterol används för att bygga upp cellernas membran, samt exempelvis för att tillverka galla och hormoner.

Triglycerider: triglycerider är en typ av fett. Det fett som finns i maten vi äter utgörs till 90% av triglycerider.

Lipoprotein: triglycerider och kolesterol är livsviktigt för oss människor. Dessa ämnen kan dock inte transporteras fritt i blodet, de måste transporteras i särskilda komplex som kallas lipoproteiner. Lipoproteiner är runda strukturer som består av ett hölje och en kärna. Höljet består av kolesterol och en särskild typ av proteiner som kallas apolipoproteiner. Kärnan består av triglycerider och kolesterol. Apolipoproteiner finns alltså på ytan och dessa kallas för apo A, apo B, apo C, osv. Här följer en illustration på lipoprotein.

Det finns många typer av lipoproteiner och som tur är klassificeras de helt enkelt efter deras densitet. HDL står för high density lipoprotein. LDL står för low density lipoprotein. VLDL står för very low density lipoprotein. IDL står för intermediate density lipoprotein.

Apolipoprotein B (apo B): Lipoproteiner med apo B är ansvariga för att leverera kolesterol till kroppens celler. Apo B är därför en markör för den totala leveransen av kolesterol till kroppen. Det innebär att detta är den bästa markören för leverans av kolesterol ut i kroppen. 90% av allt apo B finns på LDL!

LDL (Low Density Lipoprotein): LDL är lipoprotein som innehåller apo B på ytan. Varje LDL-partikel har en apo B. Eftersom 90% av all apo B finns på LDL så är LDL en ganska bra uppskattning av hur mycket apo B man har i kroppen. Tyvärr är det dyrt att mäta både LDL och apo B, och därför mäter man (i klinisk praxis) istället den billigare markören: LDL kolesterol.

LDL kolesterol: LDL kolesterol är helt enkelt den totala mängden kolesterol som finns i LDL-partiklarna. På sjukhus, vårdcentraler, i riktlinjer och andra sammanhang är det oftast LDL kolesterol man syftar på när man talar om ”LDL” (men det är egentligen inte samma sak). Lyckligtvis brukar LDL och LDL kolesterol vara starkt korrelerade, vilket innebär att koncentrationen av LDL kolesterol avspeglar koncentrationen av LDL. För vissa personer är detta inte sant. Personer med metabola syndromet, diabetes eller höga nivåer av triglycerider har inte lika starkt samband mellan LDL och LDL kolesterol, vilket gör att LDL kolesterol inte ger en rättvis uppskattning av personens LDL. Hos dessa personer är det bättre att istället mäta apo B.

HDL: High density lipoprotein är motsatsen till LDL. HDL ansvarar nämligen för att rensa öveflödiga mängder kolesterol från kroppens celler. HDL har apo A på ytan och med hjälp av apo A kan HDL extrahera överflödigt kolesterol från kroppens celler och ta med sig kolesterolet tillbaka till levern. Forskare anser att höga nivåer av HDL (eller apo A) är ett gott tecken eftersom det indikerar att man har hög förmåga att rensa bort öveflödigt kolesterol från kärlen.

 

Alla dessa krångliga ord: vad är det vi mäter?

Syftet med att mäta dessa partiklar i blodet är tvåfaldigt:

  1. Vi vill beräkna hur mycket kolesterol som finns i kroppens kärl. Ju mer kolesterol som finns i kärlen desto större är kärlens ”belastning” eller ”exponering”, och man anser idag att detta är avgörande för åderförkalkning.
  2. Vi vill gärna hitta den ”optimala” markören för ”exponering” och det förefaller vara apo B, eftersom detta protein finns på alla lipoproteiner som leverar kolesterol till kroppens celler. 90% av alla lipoproteiner med apo B är LDL. Tyvärr mäter vi oftast inte LDL eller apo B eftersom det är för dyrt; istället mäter vi LDL kolesterol som ger en uppskattning av LDL.

 

Bevis för och emot: är LDL kolesterol en orsak till åderförkalkning och kranskärlssjukdom?

Nu skall vi gå igenom bevisen som talar för att LDL (egentligen lipoproteiner med apo B) orsakar åderförkalkning. Under årens gång har tusentals studier publicerats där detta har undersökts och det har gjorts med skilda metoder, vilka har utvecklats inom olika discipliner inom medicin. De första studierna som gjordes var obduktioner, då Virchow och hans efterträdare undersökte kranskärl på personer som avled i hjärtattack. Under början av 1900-talet kom allt fler epidemiologiska studier och under senare delen av 1900-talet föddes den randomiserade kontrollerade kliniska prövningen. Mer avancerade genetiska metoder kom i regelbundet bruk under 2000-talet.

 

Bevis som talar för att LDL orsakar åderförkalkning

1. Ärfliga (genetiska) sjukdomar som ger höga blodfetter

Ärftliga sjukdomar som påverkar blodfetterna ger en unik möjlighet att utforska blodfetternas inverkan på vår hälsa. I Sverige och resten av världen förekommer sjukdomen familjär hyperkolesterolemi (FH). Ordet familjär betyder att sjukdomen är ärftlig och hyperkolesterolemi betyder att man har högt kolesterol. Familjär hyperkolesterolemi är en genetisk sjukdom, vilket innebär att den orsakas av mutationer i vårt arvsanlag (DNA). Familjär hyperkolesterolemi är noggrant utforskad och man har identifierat hundratals olika mutationer, som leder till familjär hyperkolesterolemi. Alla dessa mutationer har en sak gemensamt: resultatet av mutationen är att personen får högt LDL kolesterol. Detta kan ske på tre sätt:

  1. Mutationen leder till att LDL receptorn inte fungerar normalt. LDL receptorn är den strukturen på kroppens celler som skall fästa till LDL-partikeln så att den kan tas in i cellen. Om receptorn är defekt så kan LDL inte tas in i cellen och då ökar koncentrationen av LDL i blodet (eftersom cellerna inte tar upp LDL).
  2. Mutation som gör att apo B inte känns igen av receptorn. Detta gör att cellerna inte kan ta upp LDL och då ökar koncentrationen av LDL i blodet.
  3. Mutationer i gener som gör att färre LDL receptorer tillverkas. Då tas mindre LDL upp från blodet, vilket leder till att LDL-nivån stiger i blodet.

Med andra ord: familjär hyperkolesterolemi leder, på olika sätt, till att personen får högt LDL kolesterol. Mest förvånande är att dessa mutationer är mycket vanliga. Ungefär 0.3% till 0.5% av befolkningen har familjär hyperkolesterolemi! 5

Hur allvarlig sjukdomen är beror på om man har en eller två muterade gener (människan har lyckligtvis två kopior av alla gener). Om endast en av kopiorna är muterad så brukar LDL kolesterol vara mellan 4.5 och 12 mmol/L. Om båda generna är muterade så blir LDL kolesterol högre än 13 mmol/L.

Personer med familjär hyperkolesterolemi har aggressiv åderförkalkning och drabbas mycket ofta av kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, stroke och plötslig hjärtdöd. Med en muterad gen kan risken vara ökad upp till 55 gånger. Med två muterade gener så är sjukdomen livshotande (denna variant kallas homozygot familjär hyperkolesterolemi). Homozygot familjär hyperkolesterolemi är ytterst allvarlig; alla personer med detta tillståndet får mycket aggressiv åderförkalkning och kranskärlssjukdom innan de fyllt 20 år. De flesta dör pga åderförkalkningen innan de fyllt 30 år. 6

Alla studier som gjorts på familjär hyperkolesterolemi visar att åderförkalkningen (och risken för kranskärlssjukdom) är proportionerlig mot nivån av LDL kolesterol i blodet. Eftersom dessa personer är födda med högt LDL så kommer deras kärl utsättas för intensiv exponering under mycket lång tid, vilket man anser förklara den extrema åderförkalkningen. 7

Diskussionen om familjär hyperkolesterolemi kan göras lång. Denna diskussionen har inget att göra med kost, läkemedel eller riktlinjer. Detta är rent kliniska observationer som kunnat kartläggas eftersom man utvecklat sofistikerade metoder inom genetiken. 8

Ganska nyligen upptäckte man ytterligare en gen, kallad PCSK9, som reglerar hur många LDL receptorer som finns på cellernas yta. Personer som har ökad aktivitet i denna genen får högt LDL kolesterol och de har kraftigt ökad risk för kranskärlssjukdom, medan personer med nedsatt aktivitet i den genen har en minskad risk för kranskärlssjukdom. 9 Denna upptäckt gjorde att jakten på läkemedel mot PCSK9 tog fart. Ett par år senare publicerades den första studien med läkemedlet evolucumab som hämmar PCSK9. Detta läkemedel leder till att LDL kolesterol sjunker med hela 60%, vilket resulterade i 15% lägre risk för kardiovaskulär död, hjärtattack, stroke, instabil angina (trots att samtliga patienter redan åt statiner, som också sänker LDL kolesterol). 10

 

2. Epidemiologiska studier som talar för att LDL kolesterol orsakar åderförkalkning

Epidemiologiska studier där man undersökt sambandet mellan LDL och åderförkalkning finns i otaliga exempel, från alla kontinenter och den sammanlagda bedömningen av dessa studier är att det finns ett linjärt (egentligen log-linjärt) samband mellan LDL och åderförkalkning (kranskärlssjukdom). Att gå igenom dessa studier är orimligt eftersom de är så många. Därför nämner vi endast de största och mest kvalitativa studierna. Dessa studier är meta-analyser, vilket innebär att de är baserade på flera mindre studier som slagits ihop till en enda stor analys. Samtliga meta-analyser visar att risken för åderförkalkning och kranskärlssjukdom stiger allteftersom LDL kolesterol stiger. De viktigaste studierna följer.

ERFC (The Emergin Risk Factors Collaboration) analyserade 302430 personer (totalt 68 studier) som hade följts under sammanlagt 2.8 miljoner år. I denna studien rapporterades att risken för kranskärlssjukdom och hjärtattack ökar gradvis med ökat LDL kolesterol. 11

I studien Prospective Studies Collaboration ingick totalt 892337 personer utan hjärt-kärlsjukdom och sammanlagt följde man upp dessa personer under 12 miljoner år. I denna studien såg man att kolesterol i blodet var starkt korrelerat med risken för kranskärlssjukdom. 12

Följande bild är viktig. Den visar vad som händer med risken för kranskärlssjukdom för varje 0.2 mmol/L LDL kolesterol stiger och data kommer från epidemiologiska studier, randomiserade kontrollerade kliniska prövningar och speciella genetiska studier (Mendelian randomization studies).

 

Samling av epidemiologiska, genetiska och kliniska studier där man undersökt samband mellan LDL kolesterol och risk för kranskärlssjukdom. På X-axeln ses ändring av LDL kolesterol och på Y-axeln ses ändring av risk. Ju högre LDL kolesterol desto högre risk.

Samling av epidemiologiska, genetiska och kliniska studier där man undersökt samband mellan LDL kolesterol och risk för kranskärlssjukdom. På X-axeln ses ändring av LDL kolesterol och på Y-axeln ses ändring av risk. Ju högre LDL kolesterol desto högre risk.

 

Betydelsen av slumpen (randomisering)

Innan vi går till punkt 3 och 4 skall några ord nämnas om betydelse av slumpen. Föreställ dig att vi arbetar på en vårdcentral och där undersöker vi om rökning ökar risken för hjärtattack. Vi tar alla våra patienter och registrerar vilka som röker samt vilka som inte röker och därefter följer vi upp patienterna under ett år för att avgöra vilken grupp som fick flest hjärtattacker. Låt oss säga att i gruppen som inte rökte fick 5% en hjärtattack och i gruppen som rökte fick 10% en hjärtattack, vilket är dubbelt så många. Kan vi då säga att rökning orsakar hjärtattack? Nej, det kan nämligen vara så (rent teoretiskt) att rökare också har lägre socioekonomisk status, mindre pengar (tar inte ut alla sina läkemedel), högre blodtryck, äter mer ohälsosam mat, motionerar inte och så vidare. Listan kan göras lång. I den bästa av världar skulle vi gjort så här: vi skulle samlat våra patienter och utsatt de för ett experiment, där varje patient ges 50% chans att bli rökare och 50% chans att inte bli rökare. Det innebär att man tar varje patient och singlar slant och resultatet får avgöra om patienten skall röka eller inte röka. När man gör på detta viset så har varje patient 50% chans att bli utsatt för rökning. Det gör att man får två grupper av patienter som är identiska i alla avseenden (pengar, utbildning, beteende, genetik osv) förutom just rökningen: den ena gruppen röker och den andra röker inte. Detta kallas randomisering, vilket alltså innebär att man delar ut exponeringen (i detta fall rökning) slumpmässigt. Den randomiserade studien är tveklöst det säkraste sättet att kartlägga kausala samband! Ingen annan studie ger samma möjligheter att studera hur en enskild faktor påverkar ett utfall och det är just randomiseringen (inslag av slumpen) som gör detta. På 1980-talet (vid Oxford) drog man igång sofistikerade randomiserade studier inom hjärt-kärlmedicin. Ända sedan dess har den randomiserade studien ansetts vara den ultimata metoden för att kartlägga orsakssamband. Vad beträffar blodfetter så finns faktiskt två typer av randomiserade studier: den ena är naturens egna randomisering, och den andra är randomiserade kliniska studier som människor genomfört. Låt oss titta på dessa.

 

3. Naturens egen randomisering: Mendelian Randomization Study (Mendelsk randomisering)

Kort bakgrund om Mendelsk randomisering

Alla människans proteiner finns kodade i vårt arvsanlag (DNA). Människans DNA är extremt välbevarat, vilket innebär att två individer (oavsett var de är födda) har 99.9% identiskt DNA. De ynka 0.01% som skiljer människor åt kan dock användas för att studera hur gener påverkar risken för sjukdom. Denna lilla variationen (0.01%) gör nämligen att alla gener finns i flera varianter och sådana varianter kan påverka genen (det kan exempelvis påverkar hur ofta genen används, hur slutprodukten blir osv). När människan skapas (dvs när spermien och ägget möts) så kommer en kopia av genen från far (i spermien) och en kopia av genen från mor (i ägget). Men far har förstås också två kopior av alla gener, och vilken av dessa kopior som hamnat i just den spermien som befruktar ägget är faktiskt helt slumpmässigt! Samma gäller moderns ägg: mor har också två kopior av alla gener och vilken av dessa som hamnat i ägget som blir befruktat är helt slumpmässigt. Det innebär att det befruktade ägget har en randomiserad uppsättning av gener! Det innebär att varje människas gener egentligen är tilldelade helt slumpmässigt. Med Mendelian randomization study syftar man på denna naturliga randomisering och man använder den för att studiera hur olika genvarianter påverkar risk för sjukdom (Gregor Mendel, som metoden är namngiven efter, anses vara genetikens fader). För att göra den här typen av studie så gör man följande:

  1. Man kartlägger DNA och hittar varianter av varje gen
  2. Man undersöker hur olika genvarianter påverkar genen (ökar eller minskar genens aktivitet?)
  3. Man undersöker hur olika genvarianter påverkar risken för sjukdom.

 

Mendelsk randomisering för blodfetter och åderförkalkning

Man har identiferat många genvarianter som påverkar nivån av LDL kolesterol i blodet. En del varianter gör att LDL kolesterol blir lägre och andra gör att LDL kolesterol blir högre. Mendelsk randomisering tillåter oss undersöka om detta har ett orsakssamband med risken för åderförkalkning och kranskärlssjukdom. 13

Mendelsk randomisering har gång på gång visat att fler än 50 olika varianter av gener resulterar i lägre LDL kolesterol och de personerna har haft motsvarande lägre risk att utveckla kranskärlssjukdom. Faktum är att studierna visar att ju mer uttalad genvariantens effekt på LDL är, desto mer uttalad är effekten på kranskärlssjukdom. 14

Mendelsk randomisering är fascinerande och idag tillverkas allt fler läkemedel (särskilt mot cancer) med avstamp i denna typ av studier.

 

4. Bevis från randomiserade kontrollerade kliniska prövningar

I en randomiserad klinisk studie så slumpar man deltagarna till en exponering. Varje deltagare skall ha lika stor chans att få läkemedel som placebo (”sockerpiller”). Den bästa varianten av den randomiserade studien är en ”trippelblindad randomiserad kontrollerad studie”, och inom blodfettsforskningen myllrar det av enorma sådana studier (inte sällan med tiotusentals patienter). Dessutom har man slagit ihop sådana studier till så kallade meta-analyser för att få ännu större ”kraft” i de statistiska beräkningarna.

Dessa kliniska prövningar har i merparten av fallen undersökt om statiner kan minska risken för hjärtattack, stroke och andra åderförkalkningssjukdomar. På senare år har man prövat nya, modernare, läkemedel som sänker LDL kolesterol för att avgöra om de också påverkar risken för hjärtattack, stroke m fl. Således finns idag flera läkemedel med olika verkningsmekanismer, vilka sänker LDL kolesterol och det är avgörande att alla dessa läkemedel skall ha samma effekt för varje enhet LDL kolesterol sänks (annars är läkemedlets effekt inte en effekt av LDL sänkningen). Låt oss titta på dessa studier.

En meta-analys som inbegriper 170 000 personer som behandlades med statiner eller placebo visade att för varje enhet (1 mmol/L) man sänkte LDL kolesterol så minskade risken för hjärtattack och stroke med 22%. Dessa personer hade följts upp i 5 år i genomsnitt. Denna effekten var oberoende av vilken nivån man hade på LDL innan studiens början och det var också oberoende av om man hade hjärt-kärlsjukdom vid studiens början. Man analyserade en lång rad subgrupper och såg att effekten var genomgående samma. 15 Faktum är att meta-analyser visar att effekten på kranskärlssjukdom är dosberoende; ju större sänkning man uppnår av LDL kolesterol desto lägre blev risken för kranskärlssjukdom. 16

I flera av dessa studier besvärade man deltagarna med invasiva undersökningar av hjärtats kärl. Man undersökte nämligen hjärtats kärl (”kranskärlen”) innan studien började och efter behandling med statiner. Man ville alltså kartlägga hur omfattande åderförkalkningen var innan studien började och se om det påverkades av statinerna (undersökningen görs med en metod som kallas IVUS, vilket innebär att man för in ett plaströr i kranskärlen och på platröret finns en ultraljudssändare som skapar en bild av kranskärlen). Dessa studier visar att åderförkalkningen i kranskärlen faktiskt kunde stoppas, eller till och med reverseras, om man sänkte LDL kolesterol till 1.8 mmol/L (detta kräver hög dos statiner). 17

Den här diskussionen kan också göras lång, mycket lång. Du som vill läsa mer om hur statiner påverkar risken för kranskärlssjukdom, hjärtattack, stroke och död hänvisas till Collins et al: Collins R et al: Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532–2561.

En del kritiker har under åren hävdat att statinernas effekt på kranskärlssjukdom inte beror på effekten på LDL kolesterol, och det är på denna punkt som nya läkemedel kommer in bilden. De nya läkemedlen sänker LDL kolesterol med andra mekanismer (än statiner) och om även dessa läkemedel ger likartad minskning av risken så talar det för att det är LDL som orsakar åderförkalkningen. Dessa studier visar att effekten av LDL kolesterol är oberoende av vilket läkemedel man använder för att sänka LDL kolesterol. 18

Det har alltså inte haft någon nämnvärd betydelse vilken metod (läkemedel) man använt för att sänka LDL kolesterol: 1 mmol/L sänkning har resulterat i lika stor minskning av risk för hjärt-kärlsjukdom i samtliga studier. 19 Detta är också i linje med studier som använde mendelsk randomisering, eftersom man i de studierna såg en minskad risk för hjärt-kärlsjukdom för varje enhet lägre LDL kolesterol, oberoende av vilken genvariant det var.

 

Kriterier för kausalitet: är LDL orsak till åderförkalkning och kranskärlssjukdom?

Inom medicin använder man formella kriterier för att avgöra om en riskfaktor (såsom rökning, LDL kolesterol osv) är orsak till en sjukdom. LDL kolesterol uppfyller alla kriterier som krävs. Om du vill läsa i detalj om dessa kriterier hänvisas du till: Ference et al. 20

 

 

Sammanfattning av studier som talar för att LDL kolesterol orsakar åderförkalkning

Kliniska observationer, ärftliga genetiska sjukdomar, epidemiologiska studier, mendelsk randomisering, randomiserade kontrollerade kliniska prövningar visar att risken för åderförkalkning är direkt proportionerlig mot nivån av LDL kolesterol i blodet.

Men denna diskussionen är inte slut ännu. Vi måste självfallet titta på studier som taler emot allt ovanstående! Fortsätt därför till del 3.

 

Del 3: Studier som talar emot LDL kolesterol att LDL kolesterol orsakar åderförkalkning

Gå tillbaka till Del 1.


  1. Libby: History of Discovery: Inflammation in Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32(9): 2045–2051. Mahmood et al: The Framingham Heart Study and the Epidemiology of Cardiovascular Diseases: A Historical Perspective Lancet. 2014 Mar 15; 383(9921): 999–1008

  2. Mahmood et al: The Framingham Heart Study and the Epidemiology of Cardiovascular Diseases: A Historical Perspective Lancet. 2014 Mar 15; 383(9921): 999–1008. Yusuf et al: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004.

  3. Libby: History of Discovery: Inflammation in Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32(9): 2045–2051. Mahmood et al: The Framingham Heart Study and the Epidemiology of Cardiovascular Diseases: A Historical Perspective Lancet. 2014 Mar 15; 383(9921): 999–1008

  4. DuBroff R et al: Cholesterol paradox: a correlate does not a surrogate make. Evid Based Med 2017;22:15–19. Ravnskov U et al: Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open 2016

  5. Khera AV et al: Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016;67:2578–2589. Benn M et al: Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J 2016;37:1384–1394.

  6. Nordestgaard BG et al: European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478–3490. Goldstein JL et al: Familial hypercholesterolemia; in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York: McGraw-Hill Information Services Company; 2001, p2863 –2913. Cuchel M et al: European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014;35:2146–2157.

  7. Khera AV et al: Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016;67:2578–2589. Raal FJ et al: Low-density lipoprotein cholesterol bulk is the pivotal determinant of atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1999;83:1330–1333. Schmidt HH et al: Relationship of cholesterol-year score to severity of calcific atherosclerosis and tissue deposition in homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1996;77:575–580.

  8. Wiegman A et al: European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425–2437.

  9. Cohen JC et al: Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264–1272.

  10. Sabatine et al: Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722

  11. Emerging Risk Factors Collaboration: Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction. JAMA 2012;307:2499–2506.

  12. Prospective Studies Collaboration: Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007;370:1829–1839

  13. Lawlor DA et al: Mendelian randomization: using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med 2008;27:1133–1163. Teslovich et al: Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature 2010;466:707–713. Global Lipids Genetics Consortium. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet 2013;45:1274–1283. Ference BA: Mendelian randomization studies: using naturally randomized genetic data to fill evidence gaps. Curr Opin Lipidol 2015;26:566–571.

  14. Cohen JC et al: Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264–1272. CARDIoGRAMplusC4D Consortium. A comprehensive 1000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease. Nat Genet 2015;47:1121–1130. 28. Ference BA et al: Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631–2639. Linsel-Nitschke et al: Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDLreceptor gene decreases the risk of coronary artery disease: a Mendelian Randomisation study. PLoS One 2008;3:e2986. 30. Holmes MV et al: Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease. Eur Heart J 2015;36:539–550.

  15. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C et al: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

  16. Collins R et al: Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532–2561

  17. Nissen SE et al: ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556–1565. Nicholls SJ et al: Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011;365:2078–2087.

  18. Garcia-Calvo M et al: The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:8132–8137. 38. Cannon CP et al: IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397. Baigent et al: The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181–2192. Lauridsen BK et al: Genetic variation in the cholesterol transporter NPC1L1, ischemic vascular disease and gallstone disease. Eur Heart J 2015;36:1601–1608. 41. Sabatine MS et al: Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk (FOURIER) Trial. Am Heart J 2016;173:94–101. 42. Sabatine MS et al: FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017. Ference BA et al: Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med 2016; 375:2144–2153. Nicholls SJ et al: Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients. The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016;316:2373–2384.

  19. Ference BA et al: Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med 2016; 375:2144–2153. Nicholls SJ et al:, Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients. The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016;316:2373–2384. TIMI-55 HPS3: Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. NEJM 2017.

  20. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement fromthe European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017

Lämna en kommentar