Kapitel om PCSK9-hämmare

• Del 1: PCSK9-hämmare för primärprevention hos individer med hög kardiovaskulär risk
• Del 2: Kliniska prövningar av PCSK9-hämmare hos personer med diabetes
• Del 3: Repatha vid diabetes och hög kardiovaskulär risk
• Del 4: PCSK9-hämmare vid högriskdiabetes utan ateroskleros
• Del 5: Nya rön och riktlinjer inom svensk kardiometabol vård och PCSK9-hämmare

Resultat från VESALIUS-CV och subanalyser

Utfall	Bohula NEJM: VESALIUS-CV totalpopulation	Leiter Diabetes Care: högriskdiabetes	Marston JAMA: diabetes utan känd signifikant ateroskleros
3P-MACE: CHD-död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke	HR 0,75 (0,65–0,86)	HR 0,71 (0,59–0,86)	HR 0,69 (0,52–0,91)
4P-MACE: 3P-MACE + ischemidriven arteriell revaskularisering	HR 0,81 (0,73–0,89)	HR 0,79 (0,69–0,91)	HR 0,69 (0,55–0,86)
Hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller ischemidriven arteriell revaskularisering	HR 0,79 (0,72–0,88)	HR 0,77 (0,66–0,89)	HR 0,66 (0,52–0,85)
CHD-död, hjärtinfarkt eller ischemidriven arteriell revaskularisering	HR 0,79 (0,72–0,88)	HR 0,80 (0,69–0,94)	HR 0,69 (0,54–0,89)
Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke	HR 0,73 (0,64–0,84)	HR 0,69 (0,58–0,83)	HR 0,68 (0,52–0,88)
CHD-död eller hjärtinfarkt	HR 0,73 (0,62–0,87)	HR 0,76 (0,60–0,95)	HR 0,73 (0,52–1,02)
Hjärtinfarkt	HR 0,64 (0,52–0,79)	HR 0,65 (0,49–0,86)	HR 0,69 (0,45–1,04)
Ischemidriven arteriell revaskularisering	HR 0,79 (0,70–0,88)	HR 0,78 (0,66–0,93)	HR 0,66 (0,49–0,88)
CHD-död	HR 0,89 (0,68–1,16)	HR 0,90 (0,64–1,27)	HR 0,73 (0,44–1,20)
Kardiovaskulär död	HR 0,79 (0,64–0,98)	HR 0,78 (0,60–1,02)	HR 0,68 (0,46–0,99)
Död oavsett orsak	HR 0,80 (0,70–0,91)	HR 0,79 (0,67–0,93)	HR 0,76 (0,61–0,95)
Ischemisk stroke	HR 0,79 (0,62–1,01)	HR 0,66 (0,48–0,91)	HR 0,67 (0,42–1,09)

PCSK9-hämmare vid diabetes och hög kardiovaskulär risk – hur bör VESALIUS-CV tolkas i svensk kontext?

Praktiska rekommendationer: vad gäller för PCSK9-hämmare?

PCSK9-hämmare, framför allt evolokumab och alirokumab, bör i svensk klinisk praxis ses som tilläggsbehandling när LDL-kolesterol fortfarande är förhöjt trots optimerad standardbehandling. Grundprincipen är fortfarande:

• Börja med högintensiv statin, vanligen atorvastatin 40–80 mg eller rosuvastatin 20–40 mg.
• Lägg till ezetimib 10 mg om LDL-målet inte nås.
• Överväg PCSK9-hämmare först därefter, vid kvarstående hög LDL-nivå och hög eller mycket hög kardiovaskulär risk.
• PCSK9-hämmare är särskilt aktuella vid etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, familjär hyperkolesterolemi eller diabetes med mycket hög kardiovaskulär risk.
• Hos patienter med aterosklerotisk sjukdom stärks indikationen av nylig kardiovaskulär händelse, sjukdom i flera kärlbäddar, upprepade hjärtinfarkter eller kvarstående LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l.
• Vid diabetes utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke bör PCSK9-hämmare inte ses som generell behandling, utan som ett alternativ för selekterade patienter med mycket hög absolut risk och otillräcklig LDL-sänkning trots statin och ezetimib.
• Behandling bör initieras via specialistmottagning, men stabila patienter kan följas i primärvården när behandlingen är etablerad.

Hur VESALIUS-CV förändrar evidensläget

VESALIUS-CV är viktig eftersom studien flyttar PCSK9-evidensen från ren sekundärprevention till en tidigare fas i sjukdomsförloppet. Tidigare har den starkaste dokumentationen kommit från FOURIER och ODYSSEY OUTCOMES, där patienterna hade etablerad aterosklerotisk sjukdom eller nyligt akut koronart syndrom. VESALIUS-CV visar däremot att evolokumab minskar risken för första större kardiovaskulära händelse hos patienter utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke, men med antingen ateroskleros eller högriskdiabetes.

I huvudstudien minskade evolokumab 3P-MACE, det vill säga koronar död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke, med HR 0,75. För 4P-MACE, där även ischemidriven arteriell revaskularisering ingick, var HR 0,81. Det är en kliniskt relevant effekt, särskilt eftersom uppföljningstiden var längre än i FOURIER och ODYSSEY OUTCOMES. Den längre uppföljningen är viktig, eftersom nyttan av LDL-sänkning ofta blir tydligare över tid.

Den mest relevanta analysen för diabetesvården är subanalysen av patienter med högriskdiabetes. Där ingick drygt 6 000 patienter utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Högriskdiabetes definierades som lång diabetesduration, insulinbehandling eller mikrovaskulär sjukdom. Evolokumab minskade 3P-MACE med HR 0,71 och 4P-MACE med HR 0,79. Detta är starka data, och de passar väl in i den svenska riskmodellen där diabetes inte är en homogen riskkategori utan delas in efter risknivå.

Särskilt intressant är Marston-analysen av patienter med diabetes utan känd signifikant ateroskleros. Den gruppen ligger nära frågan om primärprevention vid diabetes. Även där sågs en tydlig effekt: 3P-MACE HR 0,69 och 4P-MACE HR 0,69. Det innebär att frånvaro av känd ateroskleros inte nödvändigtvis betyder låg risk, särskilt inte när diabetesduration, insulinbehandling eller mikrovaskulär sjukdom finns.

Min tolkning är därför att VESALIUS-CV inte kullkastar svenska riktlinjer, utan snarare bekräftar dem. Sverige har redan ett system där diabetes kan klassas som måttlig, hög eller mycket hög kardiovaskulär risk. VESALIUS-CV stödjer framför allt den delen av riktlinjerna där patienter med diabetes och mycket hög risk kan bli aktuella för mer intensiv LDL-sänkning, inklusive PCSK9-hämmare. Däremot ger studien inte stöd för att hoppa över statin och ezetimib, eller att ge PCSK9-hämmare brett till alla med diabetes.

Förhållandet till svensk riskklassificering

I svensk praxis betraktas typ 2-diabetes med organskada, flera riskfaktorer eller samtidig ateroskleros som mycket hög risk. Typ 2-diabetes med lång duration eller enstaka riskfaktorer klassas ofta som hög risk, medan yngre patienter med kort duration och utan riskfaktorer kan hamna i måttlig risk. VESALIUS-CV:s högriskdiabetes motsvarar främst kategorierna hög och mycket hög risk, inte måttlig risk.

Det är därför viktigt att inte övertolka studien. Patienterna i VESALIUS-CV hade LDL-kolesterol ≥2,3 mmol/l trots optimerad lipidsänkande behandling enligt studiedesignen, men “optimerad” i en internationell prövning är inte alltid samma sak som svensk vardag, där vi ofta är mer systematiska med högdosstatin och ezetimib innan PCSK9-hämmare. En svensk tolkning bör därför vara: VESALIUS-CV stärker indikationen för PCSK9-hämmare hos selekterade patienter med diabetes och mycket hög risk, men först efter att statin och ezetimib har använts konsekvent och LDL fortfarande ligger över relevant behandlingsgräns.

Typ 2-diabetes

För typ 2-diabetes är evidensen nu relativt sammanhängande. FOURIER-DM visade att evolokumab minskade kardiovaskulära händelser hos patienter med etablerad aterosklerotisk sjukdom och diabetes. Den primära sammansatta endpointen minskade med HR 0,83, och den sekundära hårdare endpointen kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke med HR 0,82. Eftersom patienter med diabetes hade högre absolut risk blev den absoluta nyttan större än hos patienter utan diabetes.

ODYSSEY OUTCOMES-DM visade samma princip efter akut koronart syndrom. Alirokumab gav liknande relativ riskreduktion hos patienter med diabetes som hos övriga, men den absoluta riskreduktionen var större hos dem med diabetes. Det är precis så man bör tänka kliniskt: PCSK9-hämmare ger störst värde där den absoluta risken är högst.

VESALIUS-CV tar detta ett steg tidigare i förloppet. Hos patienter med högriskdiabetes utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke sågs tydlig riskreduktion. Därmed stärks argumentet för att typ 2-diabetes med lång duration, insulinbehandling, njurskada, retinopati, albuminuri eller annan organskada bör hanteras som ett tillstånd där mycket intensiv LDL-sänkning kan vara motiverad.

Samtidigt måste man väga in modern kardiometabol behandling. Vid typ 2-diabetes är SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister centrala vid kardiovaskulär eller renal risk. VESALIUS-CV tyder på att nyttan av evolokumab kvarstår även oberoende av sådan behandling, men PCSK9-hämmare ska inte ersätta multifaktoriell prevention. Den svenska modellen bör därför vara kombinationstänkande: blodtryck, rökning, vikt, njurfunktion, glukossänkande organskyddande behandling och lipider.

Typ 1-diabetes

För typ 1-diabetes är evidensen svagare, men inte ointressant. Det finns få randomiserade kardiovaskulära utfallsdata specifikt för typ 1-diabetes. I FOURIER fanns en liten grupp med typ 1-diabetes, och senare analys visade numeriskt stor relativ och absolut nytta av evolokumab, men med mycket breda konfidensintervall. Det betyder att signalen är biologiskt rimlig men statistiskt osäker.

I VESALIUS-CV:s högriskdiabetesanalys ingick också patienter med typ 1-diabetes, men antalet var litet. Därför bör typ 1-diabetes fortsatt bedömas främst utifrån absolut risk: lång duration, albuminuri, nedsatt njurfunktion, retinopati, neuropati, hypertoni, rökning och eventuell känd ateroskleros. En person med typ 1-diabetes, lång duration och mikrovaskulära komplikationer kan ha mycket hög kardiovaskulär risk och bör då behandlas lika ambitiöst avseende LDL som en patient med typ 2-diabetes och motsvarande riskprofil. Men evidensstyrkan för PCSK9-hämmare är lägre vid typ 1-diabetes än vid typ 2-diabetes.

Slutsats

VESALIUS-CV och subanalyserna innebär inte att PCSK9-hämmare ska ges brett till alla med diabetes. De innebär däremot att gränsen mellan primär- och sekundärprevention blir mindre kliniskt användbar hos patienter med högriskdiabetes. En patient med långvarig diabetes, insulinbehandling, albuminuri eller annan mikrovaskulär sjukdom kan ha en risk som närmar sig eller överlappar risken vid etablerad aterosklerotisk sjukdom.

Svenska riktlinjer verkar redan ligga rätt i princip: riskstratifiera diabetes, använd högintensiv statin och ezetimib först, och överväg PCSK9-hämmare hos patienter med mycket hög risk och kvarstående LDL-förhöjning. Det nya med VESALIUS-CV är inte att behandlingsstegen ändras, utan att evidensen för de mest riskutsatta diabetespatienterna har blivit starkare, även när de ännu inte haft hjärtinfarkt eller stroke.

Svenska riktlinjer anger att evolokumab och alirokumab är subventionerade vid aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med LDL ≥1,8 mmol/l trots maximal tolererbar statin + ezetimib, vid heterozygot FH med LDL ≥2,6 mmol/l, vid homozygot FH samt för vissa patienter med diabetes och hög kardiovaskulär risk med LDL ≥2,6 mmol/l trots statin + ezetimib. Riktlinjer betonar också prioritering till patienter med störst förväntad nytta och specialistinitiering.  

Kloka listan uttrycker samma behandlingslogik: PCSK9-hämmare kan övervägas som tillägg till maximal tolererad statin + ezetimib vid aterosklerossjukdom, FH eller typ 2-diabetes med mycket hög risk.   Svensk riskklassificering delar in diabetes efter risknivå; exempelvis typ 2-diabetes med organskada eller minst tre riskfaktorer räknas som mycket hög risk, medan duration ≥10 år eller 1–2 riskfaktorer motsvarar hög risk.  

Tabell 1. PCSK9-hämmare vid diabetes enligt dagens svenska riktlinjer/subvention

Patientgrupp med diabetes	Riskkategori	När PCSK9-hämmare kan övervägas idag	LDL-krav enligt nuvarande subvention/praktik	Kommentar
Diabetes + etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, till exempel kranskärlssjukdom, ischemisk stroke/TIA eller perifer kärlsjukdom	Mycket hög risk	Efter maximal tolererbar statin + ezetimib	LDL ≥1,8 mmol/l	Starkast och mest etablerad indikation. Diabetes förstärker den absoluta risken.
Diabetes + ateroskleros i flera kärlbäddar	Mycket hög risk	Efter maximal tolererbar statin + ezetimib	LDL ≥1,8 mmol/l	Bör prioriteras högt, särskilt vid polyvaskulär sjukdom.
Diabetes + kardiovaskulär händelse senaste 2 åren	Mycket hög risk	Efter maximal tolererbar statin + ezetimib	LDL ≥1,8 mmol/l	Hög absolut risk och stor förväntad nytta.
Diabetes + flera tidigare hjärtinfarkter	Mycket hög risk	Efter maximal tolererbar statin + ezetimib	LDL ≥1,8 mmol/l	Mycket stark indikation om LDL kvarstår över gräns.
Typ 2-diabetes med målorganskada, till exempel mikroalbuminuri, retinopati eller neuropati	Mycket hög risk	Efter maximal tolererbar statin + ezetimib	LDL ≥2,6 mmol/l	Detta är den diabetesgrupp utan nödvändigtvis etablerad ASCVD där PCSK9 kan vara aktuell idag.
Typ 2-diabetes med minst tre viktiga riskfaktorer	Mycket hög risk	Efter maximal tolererbar statin + ezetimib	LDL ≥2,6 mmol/l	Exempel: hypertoni, rökning, obesitas, hög ålder, CKD, hereditet, lång duration.
Typ 1-diabetes med tidig debut och lång duration	Mycket hög risk	Efter maximal tolererbar statin + ezetimib	LDL ≥2,6 mmol/l	Evidensen är svagare än för T2D, men risken kan vara mycket hög vid lång duration och komplikationer.
Diabetesduration ≥10 år utan målorganskada och utan flera riskfaktorer	Hög risk	Vanligen inte rutinmässigt enligt dagens PCSK9-praktik	I regel ej aktuell om inte annan stark risk föreligger	Här bör statinintensifiering och ezetimib prioriteras.
Typ 2-diabetes med måttlig risk enligt SCORE2-Diabetes	Måttlig risk	Nej, normalt inte	Ej aktuell	Statin enligt risknivå, livsstil och övrig multifaktoriell prevention.
Diabetes med statinintolerans	Beror på total risk	Först försök med annan statin, lägre dos, intermittent dosering och ezetimib	Samma LDL-trösklar gäller i praktiken	PCSK9 kan bli aktuellt, men först efter att statinintolerans hanterats systematiskt.

VESALIUS-CV huvudstudie visade minskning av 3P-MACE med HR 0,75 och 4P-MACE med HR 0,81 hos patienter utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke. Högriskdiabetesanalysen visade HR 0,71 för 3P-MACE och HR 0,79 för 4P-MACE; högriskdiabetes definierades bland annat av mikrovaskulär sjukdom, insulinbehandling eller duration ≥10 år. Marston-analysen hos patienter med diabetes utan känd signifikant ateroskleros visade HR 0,69 för både 3P-MACE och 4P-MACE.

Tabell 2. Förslag: när bör man agera tidigare med PCSK9-hämmare vid diabetes utifrån VESALIUS-CV?

Patientprofil	Varför agera tidigare?	Föreslagen praktisk åtgärd	Hur detta skiljer sig från dagens praxis
Typ 2-diabetes + målorganskada och LDL tydligt över mål trots högdosstatin	VESALIUS-CV visar nytta hos högriskdiabetes, även före första hjärtinfarkt/stroke	Lägg till ezetimib snabbt, kontrollera LDL efter 4–8 veckor och remittera tidigt om LDL fortsatt ≥2,6 mmol/l	Kortare tid mellan ezetimibstart och specialistbedömning.
Typ 2-diabetes + mikroalbuminuri eller eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² + lång diabetesduration	Njurpåverkan och lång duration signalerar hög livstidsrisk	Behandla som mycket hög risk; sikta på LDL <1,4 mmol/l och överväg PCSK9 vid otillräcklig effekt	Mer offensiv riskklassning även utan känd ateroskleros.
Typ 2-diabetes + insulinbehandling, särskilt tillsammans med annan riskfaktor	Insulinbehandling ingick som högriskkriterium i VESALIUS-CV	Vid LDL kvarstående ≥2,6 mmol/l efter statin + ezetimib: tidig specialistremiss	Insulinbehandling bör väga tyngre i beslutet än vad den ofta gör i klinisk vardag.
Typ 2-diabetes med duration ≥10 år + minst en ytterligare stark riskfaktor	Motsvarar delvis VESALIUS-CV:s högriskpopulation	Intensifiera lipidsänkning utan fördröjning; PCSK9 om LDL fortsatt högt efter statin + ezetimib	Tidigare agerande än att vänta på manifest ASCVD.
Typ 2-diabetes + subklinisk ateroskleros, till exempel hög CAC-score eller signifikanta plack	VESALIUS-CV stöder PCSK9 tidigare i ateroskleroskontinuumet	Behandla som mycket hög risk; specialistdiskussion om LDL inte snabbt når mål	Subklinisk ateroskleros bör väga nästan som klinisk ateroskleros vid hög risk.
Typ 2-diabetes utan känd ateroskleros men med målorganskada eller insulinbehandling	Marston-analysen visar effekt även utan känd signifikant ateroskleros	Överväg PCSK9 vid kvarstående LDL ≥2,6 mmol/l efter statin + ezetimib	Stärker argumentet för PCSK9 innan första kliniska händelsen.
Typ 1-diabetes med tidig debut och duration >20 år	Mycket hög risk enligt riskklassificering, men svagare RCT-evidens	Aggressiv LDL-sänkning med statin + ezetimib; PCSK9 vid kvarstående LDL ≥2,6 mmol/l och särskilt vid komplikationer	Beslut bör vara mer individualiserat än vid T2D.
Typ 1-diabetes + albuminuri, retinopati, neuropati eller CKD	Absolut risk kan vara mycket hög trots begränsad PCSK9-specifik evidens	Specialistbedömning tidigt om LDL inte når mål efter statin + ezetimib	Riskprofilen bör väga tyngre än diagnosen T1D i sig.
Diabetes + LDL ≥2,6 mmol/l trots väl dokumenterad högdosstatin + ezetimib	Hög kvarstående LDL innebär hög kvarstående risk och stor LDL-sänkbarhet	Remittera för PCSK9-bedömning, särskilt om annan riskmarkör finns	Detta är redan förenligt med dagens subvention men bör användas mer aktivt.
Diabetes + måttlig risk, kort duration, ingen organskada och inga större riskfaktorer	Låg absolut nytta och saknar stöd för PCSK9	Ingen PCSK9; fokusera på statin vid behov, livsstil, blodtryck och glukosbehandling	Ingen ändring. VESALIUS-CV ska inte bredda PCSK9 till låg-/måttlig risk.