Läkemedel för behandling av typ 2 diabetes

Behandling av typ 2 diabetes: läkemedel som minskar risken för komplikationer

 

Hur man behandlar typ 2 diabetes

 

Typ 2 diabetes innebär att man har en störning i blodsockermetabolismen som till slut resulterar i stigande blodsockernivåer. Orsaken till detta är att kroppen producerar för låga nivåer av hormonet insulin eller så har hormonet en nedsatt effekt i kroppen. När kroppen utvecklar en nedsatt känslighet för hormonet insulin så lider man av ett tillståndet som kallas insulinresistens.

På senare tid har forskare upptäckt att typ 2 diabetes är ett tillstånd där flera olika metabola störningar uppstår i kroppen, utöver insulinresistens som är ett vanligt tillstånd vid typ 2 diabetes. Personer med typ 2 diabetes har större risk att drabbas av allvarliga komplikationer och förtida död jämfört med personer utan diabetes. Hjärt-kärlsjukdomar är de vanligaste och mest fruktade komplikationerna vid typ 2 diabetes och delas vanligtvis in i två huvudgrupper, makrovaskulära och mikrovaskulära komplikationer.

Nationella kvalitetsregister visar att av alla personer med typ 2 diabetes i Sverige så har 20% drabbats av kranskärlsjukdom, 8% av stroke och 8% av hjärtsvikt, dessa komplikationer är 2-4 gånger vanligare jämfört med jämnåriga personer utan diabetes.

Även insjuknandet i mikrovaskulära komplikationer har studerats i nationella kvalitetsregister där man observerat att av alla personer med typ 2 diabetes i Sverige har 30% blodkärlsförändringar i ögon och njurar. Risken för diabetes-relaterade komplikationer är större hos individer med lång diabetes duration. Hos personer med typ 2 diabetes som har diabetes duration mer än 5 år har ungefär hälften någon form av kärlsjukdom.

Komplikationer som uppstår till följd av typ 2 diabetes kan förebyggas eller senareläggas genom intensiv behandling av flera kända riskfaktorer, exempelvis högt blodsocker (hyperglykemi), högt blodtryck (hypertoni) och förhöjda blodfetter (dyslipidemi). Utöver dessa traditionella och medicinskt modifierbara riskfaktorer finns även övertygande evidens att aktiv rökning, låg fysisk aktivitet och dålig kost bidrar kraftigt till utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar och förtida död hos personer med typ 2 diabetes.

I denna artikel går vi igenom behandlingsrekommendationer och mål för olika läkemedel som verkar mot högt blodsocker (hyperglykemi) vid typ 2-diabetes. Internationell konsensus för behandlingsmål av blodsocker hos individer med typ 2 diabetes är ett långtidsblodsocker (HbA1c) ≤ 6.5 %.

Den behandlade läkaren bör dock ta flera kliniska faktorer i beaktning innan man bestämmer behandlingsmål tillsammans med patienten. Individer med kort diabetes duration, ingen tidigare hjärt-kärlsjukdom, låg risk för svåra blodsockerfall (hypoglykemi) eller annan svår samsjuklighet brukar innebära att intensiv behandling mot ovannämnda riskfaktorer som högt blodsocker (hyperglykemi) är att föredra.

För individer med lång diabetes duration, högre ålder vid sjukdomsdebut, större samsjuklighet och hög risk att patienten drabbas av svåra blodsockerfall brukar innebära att behandlade läkare accepterar högre nivåer av långtidsblodsocker (HbA1c). Anledningen till detta är att blodsockernivåerna stiger successivt ju längre personen har levt med sjukdomen, oavsett pågående behandling, vissa behandlingar har däremot en kraftigt bromsande effekt mot denna utvecklinge, exempelvis insulin och gastric bypass kirurgi.

Kroppen anpassar sig till de stigande nivåerna av blodsocker vilket innebär att ett relativt stort blodsockerfall (hypoglykemi) orsakar betydligt större skada mot kroppen än komplikationerna till följd av åderförkalkning. Det är framför allt hjärnans celler som drabbas värst av plötsliga blodsockerfall men vissa studier menar även att hypoglykemier kan orsaka instabilitet i åderförfettnings placken som finns i våra blodkärl.

 

Blodsocker måste hållas nere

 

Målsättningen med behandling av typ 2 diabetes är att uppnå symptomfrihet, bibehållen hög livskvalitet och förhindra framtida diabetes relaterade komplikationer så som hjärt-kärlsjukdomar (mikro- och makrovaskulära komplikationer) och samtidigt bibehålla en hög livskvalité.

Personer med typ 2 diabetes drabbas inte bara av sena komplikationer som hjärt-kärlsjukdomar utan drabbas även av akuta komplikationer, till dessa räknas främst ketoacidos som ibland kan bero på en komplikation av metforminbehandling eller förhöjda nivåer blodsocker pga dålig behandling. Ett annat vanligt tillstånd är allvarligt blodsockerfall (hypoglykemisk episod) samt hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom.

Ett annat mål för personer med diabetes är att vara fri från diabetessymtom, som ökad urinproduktion (polyuri), ökad törst, trötthet och synfel (ackommodationsstörningar), som talar för förhöga nivåer blodsocker. Detta påverkar livskvaliteten och är ett viktigt mål vid behandlingen av diabetes.

Patientutbildning är en central del i diabetesvården och större vikt borde läggas vid att förse patienten med kunskap och trygghet, framför allt vid komplicerade behandlingssituationer. Patientutbildningen borde sträva efter att förse alla patienter med instrumenten för att ta kontroll över sin livssituation och sin sjukdom. Förändring av levnadsvanor är en viktig hörnsten i behandlingen vid diabetes.

 

  • Ett långsiktigt mål vid diabetes är att reducera uppkomsten av synskador, njurpåverkan, fotsår, amputationer, hjärt-kärlsjukdom och andra diabetes-relaterade komplikationer.
  • God kontroll av blodsockernivåer kan bromsa progressen av organskador i ögon, njurar och i fötterna. Detta kan leda till svåra organskador som till slut påverkar individens hälsa och liv.

 

Mål för blodsockerkontroll bör alltid individualiseras utifrån patientens perspektiv. En enkel regel är att mycket god blodsockerkontroll är att föredra om personen inte är svårt sjuk av olika skäl. Under honeymoon fasen av typ 1 diabetes och vid nyupptäckt typ 2 diabetes så bör blodsockernivåer behandlas så att de normaliseras . Kvinnor som utvecklar graviditetsdiabetes bör behandlas till normala blodsockernivåer för att öka chanserna till ett gynnsamt utfall.

Under tonåren är det svårare att kontrollera blodsockernivåer dels på grund av hormonet GH (Growth hormone) som potentier insulinresistensen. En perfekt glukoskontroll kan i sådana situationer vara svår att uppnå och strikta mål kan leda till misslyckande och besvikelse, detta kan få negativa konsekvenser för blodsockerkontrollen i framtiden för personer med diabetes.

Patienter med typ 2 diabetes rekommenderas att mäta blodsockernivåerna (HbA1c) två till fyra gånger årligen, och patienter som har pågående läkemedelsbehandling bör dessutom själva mäta blodsockernivåerna mer frekvent. Antalet årliga kontroller bestäms individuellt, men oftast rekommenderas 4 kontroller årligen för alla individer med typ 2 diabetes.

För personer med typ 2 diabetes måste den behandlanden läkare ta hänsyn till ålder, förväntad återstående livslängd och annan samsjuklighet, exempelvis hjärt-kärlsjukdom eller andra diabeteskomplikationer. Patienter och läkare borde sträva efter ett normaliserat blodsockervärde.

Individer med diabetes borde fokusera på att påverkar riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom, till exempel övervikt, fetma, högt blodtryck, kolesterol och rökning, samt utföra en individuell riskskattning med avseende på hjärt-kärlsjukdom. Det är vanligt med multifaktoriell riskintervention hos personer med diabetes, dvs att flera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom behandlas samtidigt.

Under 2008 publicerades flera forskningsstudier som undersökte effekten av olika läkemedel mot förhöjda blodsockernivåer hos individer med typ 2-diabetes, dessa studier har bidragit avsevärt till våra nuvarande behandlingsriktlinjer vid typ 2-diabetes.

Resultaten från dessa läkemedelsprövningar var dock svårtolkade och delvis motsägelsefulla, en av dessa studier som heter ACCORD avbröts i förtid då individerna som behandlades med intensiv blodsockersänkande behandling hade större risk för hjärt-kärlsjukdom.1

Målnivåerna för blodsocker vid intensiv behandling definierades som lägre nivåer än vad som vanligtvis rekommenderas för personer med typ 2 diabetes. Två studier, VADT och ADVANCE, visade att risken för hjärt-kärlsjukdom inte var mindre hos de med intensiv blodsockerbehandling.2,3

Intensiv behandling av blodsocker anses föreligga när behandlingsmål för långtidsblodsocker (HbA1c) hos individer med typ 2 diabetes är ≤ 6.0 eller ≤ 6.5 %. Rekommendationer för situationer där evidens saknas baseras oftast på slutsatser från expertgrupper och beskrivs i nationella behandlingsrekommendationer.

Nya studier som undersökt intensiv glukossänkande behandling: Vetrans Affairs Diabetes Test (VADT), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) och (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE)

 

December 2008 publicerades resultat från Veterans Affairs Diabetes Test (VADT), som är en långsiktig studie där man undersökt effekten av intensiv blodglukoskontroll på amerikanska krigsveteraner med typ 2-diabetes.

Resultaten visar att intensiv glukossänkande behandling bidrar till ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar och tidig död hos individer med typ 2 diabetes, fynden från VADT överensstämmer med resultaten från två andra omfattande läkemedelsprövningar ACCORD och ADVANCE.

ADVANCE-studien visade däremot att intensiv glukossänkande behandling minskade progressionen av mikrovaskulära komplikationer men utan någon effekt på kardiovaskulära händelser. ACCORD stoppades tidigt på grund av ökad risk för dödsfall hos patienter som genomgick intensiv blodsockersänkning.

Vissa av författarna till studierna menar att resultaten till viss del beror på hög samsjuklighet och lång diabetes duration hos många av studiedeltagarna som ingick i studierna. I VADT var medelåldern 60 år hos studiedeltagarna, flertalet hade högt blodtryck, förhöjda blodfetter och kraftigt förhöjda blodsockervärden. Författarna menar att den långa diabetes durationen och deras ursprungliga blodsockervärden nog var anledningen till att intensiv glukossänkande behandling ökade riskerna för hjärt-kärlsjukdomar.

Dessutom känner man till från tidigare diabetesstudier att effekten av lågt blodsocker ses först många år efter det att patienten minskat sina blodsockervärden.

 

Rekommenderade blodsockernivåer

 

Målvärden för långtidsblodsocker (hemoglobin A1c, HbA1c)
God kontroll <6,5
Gränsnivå 6,5-7,5
Otillfredsställande >7,5
Hos patienter med typ 2 diabetes där man strävar efter symptomfrihet från högt blodsocker än prevention av sena komplikationer är målet för HbA1c < 8-9%.

 

Målvärden för blodsocker
Inte underInte över
Blodsocker före måltid, mmol/L4,58
Blodsocker 2 timmar efter måltid mmol/L4,510

 

Dessa gränser för blodsockernivåer bör varje person med typ 2 diabetes sträva efter, och den nedre gränsen ska inte uppfattas som ett målvärde att sträva efter utan den utgör nivån som inte bör underskridas. Hos patienter med typ 2 diabetes där man endast vill uppnå symptomfrihet och inte prevention av komplikationer så rekommenderas övre gränsen cirka 9 respektive 12 mmol/L före och efter måltid. Målvärden för dessa patienter gäller endast de övre gränserna eftersom att man i första hand vill undvika allvarliga blodsockerfall till varje pris.

 

Legacy-effekten från blodsockersänkande behandling

 

En känd brittisk läkemedelsprövning som heter United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) visade att individer med typ 2 diabetes som behandlades med intensiv blodsockersänkande behandling under ett antal år hade lägre risk att drabbas av småkärlssjuka (mikrovaskulära komplikationer) som leder till organsvikt, nervskador och ögonkomplikationer. Däremot observerades ingen minskning av makrovaskulära komplikationer t ex hjärtinfarkt och stroke.

Tio år efter att UKPDS avslutades så publicerades en uppföljningsstudie som hade undersökt studiedeltagarna från den första läkemedelsprövningen och studerade hur det hade gått för studiedeltagarna. Det var först i uppföljningsstudien som man observerade lägre risk för dem makrovaskulära komplikationerna hos de som genomgick intensiv blodsockersänkande behandling.

Det som är intressant med dessa två studier är att personer som genomgick den intensiva blodsockersänkande behandlingen hade ungefär samma blodsockernivåer som den andra behandlingsgruppen bara ett år efter att läkemedelsprövningen hade avslutats.

Forskarna bakom studierna menar att personer med typ 2 diabetes upplever lägre risk för makrovaskulära komplikationer först efter några år. Samtidigt visar studien att den positiva effekten av intensiv behandling fortsätter att skydda patienter från alla typer av hjärt-kärlsjukdomar många år efter det att patienternas blodsockernivåer i den intensiva behandlingsgruppen normaliserats, detta fenomen döptes till ”legacy effekten”.4

Resultaten har föranlett att många läkemedelsprövningar visar blodsockersänkande effekter men inte tydlig skillnad för andra händelser som död eller hjärtinfarkt och stroke.

 

Intensiv behandling av blodsocker – bra men svårt

 

Intensiv blodsockerkontrollerande behandling fick sitt stora genombrott 1993 efter en studie som heter DCCT (The Diabetes Control and Complications Trail) där man visade att minskning av långtidsblodsockret (HbA1c) kunde förebygga kärlsjukdom hos individer med typ 1-diabetes, i denna studie noterades att en procentenhets minskning av långtidsblodsockret (HbA1c) medförde en 25 % minskning att drabbas av hjärt-kärlsjukdom, dessa resultat extrapolerades initialt till individer med typ 2 diabetes innan mer specifika läkemedelsprövningar genomfördes för just typ 2-diabetes.

 

Olika faktorer som man bör fundera över vid påbörjande av insulinbehandling vid typ 2 diabetes

  • Följer patienten rekommendationerna vad avser kost, motion och läkemedelsbehandling
  • Finns det anledning till att person med typ 2 diabetes har insulinbris, bör man mäta C-peptid?
  • Finns det några faktorer som talar för att personen egentligen har en variant som är mer lik typ 1 diabetes
  • Annan orsak till insulinbrist så som cancer i bukspottskörteln
  • Finns det andra orsaker som leder till att insulin får en nedsatt funktion i kroppen (insulinresistens)
    – infektion
    – stress
    – Förhöjda blodfetter som är obehandlat
    – andra hormonella sjukdomar kan orsaka insulinresistens
    – läkemedel som av flera olika skäl orsakar diabetesliknande symptom.

 

Behandlingsmål för blodsocker vid typ 2 diabetes

 

Dagens behandlingsmål baseras framför allt på epidemiologisk undersökningar, observationsstudier eller genom extrapolation av andra studier med olika patientgrupper. En välkänd studie som heter United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) visade att minskning av långtidsblodsocker (HbA1c) med 0.9% mellan 7,0% i intensivbehandlingsgruppen och 7,9% i kontrollgruppen resulterade i ca 25% minskning av småkärlssjuka (mikrovaskulära komplikationer, njurskada och kärlskada i ögonbottnen), insjuknandet i hjärtinfarkt minskade även med 16%.5,6

Enheten för långtidsblodsocker anges i form av hemoglobin A1c, det är viktigt att notera att den metod som används för att mäta HbA1c i UKPDS inte motsvarar våra HbA1c värden som fås genom Mono-S metoden på svenska sjukhuslaboratorier. I de svenska Nationella Riktlinjerna för Vård och Behandling vid Diabetes Mellitus målvärdet för god blodsockerkontroll bestämts vara <6,5% medan individer som har HbA1c >7.5% har en otillfredsställande kontroll.

Enligt Internationella Diabetesfederationen (IDF) och många regioner i EU så anses individer med HbA1c <6.5% ha lägre risk för utveckling av hjärt-kärlsjukdom. Diagnostiska gränsvärden enligt WHO för typ 2 diabetes är HbA1c ≥ 48 mmol/mol, personer utan diabetes har < 42 mmol/mol. Vid provtagning av venösa plasma-glukos (blodsockervärden) så ställs diagnosen typ 2 diabetes vid värden, ≥ 7,0 vid fastande och vid blodsockervärden över ≥ 11,1 2 timmar efter födointag är tecken på dålig blodsockerkontroll. För blodprover som tas längst ut finger topparna så är dessa världen ungefär en enhet större.

 

 

Behandlingsmål för blodsocker hos individer med typ 2-diabetes
OrganisationLångtidsblodsocker

– HbA1c (%)

fP-glukos (mmol/L)

– fasteglukos

Blodsocker efter födointag

­– Postprandiellt P-glukos (mmol/L)

American Diabetes Association (ADA)< 7 %
International Diabetes Federation (ID F)≤ 6,5 %≤ 6,0≤ 7,5
American Association of Clinical Endocrinology (AA CE)≤ 6,5 %≤ 6,0≤ 7,8
European Society for Cardiology (ESC) and European

Association for the Study of Diabetes (EASD)

< 6,5–7 %
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), UK≤ 6,5 %
Svensk Förening för Diabetologi< 5,6–6.1 %< 6 mmo/L< 8 mmol/L

 

I klinisk praxis så brukar man sträva efter olika nivåer för HbA1c beroende på diabetes duration, förväntad livslängd hos patienten, avsaknad av manifest hjärt-kärlsjukdom, avsaknad av annan allvarlig sjukdom. Patienter som har kort diabetes duration (5-10 år) och uppfyller de andra ovannämnda kriterierna förväntas ligga mellan 42-52% i HbA1c.

För personer med typ 2 diabetes med längre diabetes duration (>10 år), annan samsjuklighet eller problem att nå lägre blodsockernivåer pga upprepade blodsockerfall (hypoglykemiska episoder) så strävar man oftast efter blodsockervärden mellan 53-69% i HbA1c, dem övre värdena brukar oftast tillåtas för personer med biologisk ålder över 80 år, manifest hjärt-kärlsjukdom och allvarlig risk för blodsockerfall.

 

 

Tablettbehandling av typ 2 diabetes

Behandling med metformin

Metformin anses vara förstahandsmedel för patients med typ 2 diabetes och är troligtvis det läkemedel som studerats flitigast vid behandling av högt blodsocker hos individer med typ 2-diabetes.7,8 Metformin sänker blodsocker genom att minska nybildningen av socker i levern (glukoneogenes) och ökar samtidigt upptaget av socker (glukos) i kroppens muskler, därav anses Metformin vara det enda läkemedlet som förstärker insulinkänsligheten i kroppens skelettmuskulatur, kom ihåg att insulinresistens är en central faktor för utvecklingen av typ 2-diabetes.

Flera läkemedelsalternativ för behandling vid typ 2 diabetes fungerar genom att stimulera frisättning av hormonet insulin från kroppens bukspottskörtel (pankreas), stigande nivåer av insulin i blodcirkulationen leder i sin tur till ökat upptag av socker från blodet och in i kroppens olika vävnader (fett, muskler och lever), vilket minskar nivåerna av blodsocker i blodcirkulationen. Till skillnad från andra läkemedel så orsakar Metformin inte en utsöndring av insulin från bukspottskörteln och kan därför inte heller orsaka allvarliga blodsockerfall (hypoglykemiska episoder).

Ny forskning visar även att Metformin har positiva effekter på vår bakterieflora i tarmen (microbiota) och leder till utsöndring av hormoner från mag-tarmkanalen som har positiva effekter på sockermetabolismen (t ex GLP-1). Metformin tolereras generellt väl, men orsakar vanligtvis mag-tarmbiverkning (magvärk, gaser, illamående, förstoppning och ibland även diarréer). Metformin orsakar troligtvis fler biverkningar i mag-tarmkanalen än många andra tablettbehandlingar men tolereras väl om behandlingen ökas successivt och intas med måltider.

 

Kliniska effekter av Metformin

Metformin har visat i UKPDS studien att överviktiga individer med nydebuterad typ 2 diabetes har lägre risk för flera diabetes-relaterade komplikationer och hjärt-kärlsjukdom vid användning av detta läkemedel.8 Metformin minskar långtidsblodsocker HbA1c med cirka 1–1.5 procentenheter vilket motsvarar 10 – 15 mmol/mol och anses vara minst lika effektivt eller något bättre än de andra tablettbehandlingarna vid typ 2-diabetes, och garanterat effektivare än läkemedlet Akarbos eller DPP4-hämmare.9

Metformin kan kombineras med andra läkemedel mot typ 2 diabetes och även insulin. Den gynnsamma effekten av Metformin ökar vid högre doser varför dygnsdoser om 1500 mg till 2500 mg per dygn bör eftersträvas, en dygnsdos kring 2000 mg räknas ofta som rimlig maxdos men hos vissa patienter kan det vara aktuellt att prova en högre dos, dock aldrig högre än 3000 mg.7

Metformin kan påverka upptaget av vitamin B12, samt orsaka en minskning av ämnet kobalamin och folat vilket kan leda till blodbrist, detta är dock väldigt sällsynt. Individer med kraftigt nedsatt njurfunktion bör inte påbörja behandling med Metformin då läkemedlet utsöndras via njurarna och metaboliter från läkemedlet kan ansamlas i kroppen vid nedsatt njurfunktion. Detta kan leda till en ovanlig men fruktad metabol komplikation som heter laktatacidos.

De individer med typ 2 diabetes som löper störst risk att drabbas av denna komplikation är individer med diabetes och njursvikt, hög ålder, leversjukdom, uttorkade eller överdriven alkoholkonsumtion. Ny forskning har däremot visat att risken för laktatacidos hos individer med typ 2 diabetes och nedsatt njurfunktion är lägre än vad man tidigare vetat, men i klinisk praxis rekommenderas fortfarande andra läkemedel om patienten lider av nedsatt njurfunktion.

Metformin kan minska hjärt-kärlsjukdomar även vid låg dos 500 mg, vilket kan motivera patienten till att fortsätta behandling med låg dos, många patienter upplever mag-tarm biverkningar från metformin vid de måldoser som läkare strävar efter. Vissa epidemiologiska studier har även visat att metforminbehandling är förknippad med lägre risk för att utveckla cancer.

Metformin inleds med 500 mg två gånger dagligen till måltider, helst lunch och middag, dosen kan höjas till  850-1 000 mg vid 2 tillfällen varje dag, efter 1–2 veckor. Det är vanligt att mag-tarm biverkningar hindrar doshöjning. 

För att minska risken för den fruktade komplikationen ketoacidos är det viktigt att vara försiktigt med metforminbehandling hos personer med nedsatt njurfunktion, att undvika situationer som leder till intorkning. Man bör även vara försiktig vid behandling med inflammationsdämpande mediciner (NSAID), blodtryckssänkande preparat (ACE-hämmare/ARB), och vid samtidigt behandling med det nya blodsockersänkande läkemedlet SGLT2-hämmare

 

 

Behandling med Sulfonylurea och Meglitinider

Utöver Metformin finns läkemedelsgrupper för typ 2 diabetes som heter Sulfonylurea och Meglitinider. Läkemedelsgrupperna anses vara andrahandsval vid behandling av typ 2 diabetes och vid val av Sulfonylurea så rekommenderas två läkemedel som heter Glimepirid eller Glipizid. Dessa läkemedel orsakar en utsöndring av hormonet insulin som är kroppens egna hormon för att öka upptaget av socker (glukos), genom att läkemedlet binder till beta-cellerna som producerar insulinet och stimulerar beta-cellerna till att utsöndra insulin, processen minskar således blodsockernivåerna genom att öka insulinnivåerna i blodcirkulationen. Därmed avgörs effekten av detta läkemedel till stor del av hur mycket insulin som bukspottskörteln fortfarande innehåller.

Dessa läkemedel kan orsaka blodsockerfall (hypoglykemi). Effekten av Sulfonylurea är likvärdig den som observerats för Metformin däremot är läkemedlet svårare att ställa in och vid högre nivåer ökar risken för allvarliga blodsockerfall (hypoglykemier). Glimepirid och Glipizid brukar nå sin maximala blodsockersänkande effekt vid relativt låga doser. Meglitinider tillhör en annan subgrupp men stimulerar insulinfrisättning på ett likartat sätt och intas i första hand till måltiderna eftersom att läkemedlets verkningstid är kort, i samband med födointag frisätts hormonet insulin ut i kroppen, därför förstärks det fysiologiska insulinsvaret när läkemedlet intas i samband med födointag.

I Sverige finns ett läkemedel som heter Repaglinid som tillhör denna läkemedelsgrupp. Den blodsockersänkande effekten hos detta läkemedel är jämförbar med den som ses för Metformin och andra tablettbehandlingar. Repaglinid har den fördelen att personer med nedsatt njurfunktion kan ta detta läkemedel utan risk för att det ansamlas i kroppen. Repaglinid har kort verkningstid och intas till måltider 1-4 gånger dagligen.

Läkemedel som tillhör gruppen Sulfonylurea kan användas som förstaval när det är riskabelt med Metforminbehandling (t ex hos individer med svår njursvikt) även om det idag är vanligare att individer med typ 2 diabetes ges detta läkemedel som tillägg till Metformin. Viktuppgång är en välkänd biverkning av Sulfonylurea och i studier har man noterat en genomsnittlig viktuppgång på cirka 3 kg.10 Meglitinider är inte förstahandspreparat men har en lägre frekvens av blodsockerfall (hypoglykemi) men kräver flera doseringstillfällen, den förväntade viktuppgången är likvärdig jämfört med Sulfonylurea.

 

Behandling med Akarbos

Akarbos är ett annat läkemedel mot typ 2 diabetes som hämmar ett protein i tarmen (alfa-glukosidas) vilket hindrar nedbrytningen av stora sockermolekyler i tarmen, därför intas läkemedlet i samband med födointag eftersom att det minskar sockerupptaget i tarmen. Akarbos är ett möjligt andrahandsalternativ vid behandling av typ 2 diabetes. Akarbos har visats vara mindre effektiv än Metformin och andra tablettbehandlingar vid typ 2 diabetes men medför ingen risk för svåra blodsockerfall och väldigt liten koncentration av läkemedlet absorberas till blodcirkulationen, för mestadels är läkemedlet verksam i mag-tarmkanalen. Läkemedlet kan intas även vid nedsatt njurfunktion och behöver inte dosjusteras av detta skäl. Läkemedlet kan orsaka biverkningar från mag-tarmkanalen och användningen begränsas oftast av detta. Vanliga biverkningar är gasbildning (meteorism), faltulens och ibland även diarré. För att minska risken för gastrointestinala biverkningar rekommenderas en låg startdos med 50 mg, 1 tablett dagligen, därför ökar man dosen långsamt för att på så vis upptäcka den optimala dosen för varje individ.

 

Biverkningsprofil och effekt för Metformin, Sulfonylurea, Meglitinider och Akarbos
LäkemedelViktuppgångBlodsockerfall (hypoglykemi)Mag-tarmbiverkningarEffekt på blodsocker (HbA1c)
Metformin+ ++ + +
Sulfonylurea+ ++ ++ + +
Meglitinider+ ++ (+)+ + +
Akarbos+ + ++

 

 

Behandling av typ 2 diabetes med Glitazoner

Glitazoner, även kallade Tiazolidindioner förbättrar den metabola kontrollen hos personer med typ 2 diabetes. Medicinerna heter Pioglitazon och Rosiglitazon och är båda möjliga behandlingsalternativ vid typ 2 diabetes. Dessa läkemedel verkar genom att hämma ett protein (PPAR-gamma). Detta protein reglerar uttrycket av olika gener i fettvävnad, levervävnad och muskulatur. Läkemedlet har gynnsamma effekter på socker- och blodfettsmetabolismen, dessutom förbättrar läkemedlet känsligheten mot insulin i kroppens vävnader, dvs. minskar insulinresistensen. Leverförfettning har rapporterats minska.

Forskning visar även att dessa läkemedel har en positiv effekt på kärlfunktionen och andra faktorer. Effekten av dessa läkemedel kommer gradvis under fyra till åtta veckor och ger en reduktion av långtidsblodsocker (HbA1c) från cirka 0,8 till 1.5 procentenheter, vilket är jämförbart med den minskning som observerats vid behandling med Sulfonylurea, DPP4-hämmare och Metformin.

Dessa läkemedel ges ofta i kombination med Metformin eller Sulfonylurea vilket resulterar i större reduktion av HbA1c. Dessa läkemedel leder till en lätt viktökning, ca 1-5 kg. Risken för blodsockerfall (hypoglykemi) är låg. Behandling med dessa läkemedel har i stora kliniska prövningar visat ca 18 % minskning av hjärt-kärlsjukdom. I vissa studier har man däremot noterat att preparaten ökar risken för utveckling av hjärtsvikt och om den ges till personer med hjärtsvikt kan det leda till försämring av hjärtsvikt och därför är användningen av dessa preparat kontraindicerat vid alla grader av hjärtsvikt.

Glitazoner är även associerade med frakturer i större utsträckning än andra tablettbehandling mot typ 2-diabetes, detta observerades i ADOPT studien som rapporterade fler fall av frakturer hos kvinnor som behandlades med Rosiglitazon jämfört med kvinnor som behandlades med Metformin eller Sulfonylurea.

Personer med leverskador eller förhöjda leverproteiner (transaminaser) bör undvika behandling med Pioglitazon och patienter som använder preparatet bör regelbundet kontrollera sina levervärden.

 

Behandling av typ 2 diabetes med GLP-1 analoger

En annan grupp av läkemedel för behandling av typ 2 diabetes heter GLP-1 analoger och efterliknar hormonet GLP-1 som är ett hormon som tillhör gruppen inkretiner och dessa läkemedel efterliknar vårt kroppsegna hormon (GLP-1) som frisätts från tarmarna och har positiva metabola effekter. DPP4-hämmare som nämnts tidigare, har visat sig minska nedbrytningen av kroppseget GLP-1 (glukagon-lik peptid 1) vilket är positivt eftersom koncentrationerna av GLP-1 stiger och läkemedlet kan ges till patienter med nedsatt njurfunktion.

Dessa läkemedel fungerar således genom ökad utsöndring av GLP-1, hormonet frisätts från tarmarna i samband med födointag för att stimulera frisättning av insulin till kroppens vävnader, detta minskar i sin tur blodsockernivåerna. GLP-1 minskar även utsöndringen av hormonet glukagon från bukspottskärtlen, glukagon ökar blodsockernivåerna, även det leder till lägre blodsockernivåerna i kroppen. Dessutom bromsas magsäckstömningen vilket leder till tidigare mättnadskänsla och minskat födointag.

GLP-1 analoger sänker i genomsnitt HbA1c med 10 mmol/mol. Flera studier har visat att GLP-1 analoger har en viktreducerande effekt, men effekten skiljer sig mellan dem olika läkemedelspreparaten, två läkemedel som heter Liraglutid och Exenatid har störst viktreducerande effekt. Exenatid är ett preparat som tillhör klassen GLP-1 analoger och det ges för närvarande vid behandling av typ 2 diabetes i kombination med Metformin och/eller Sulfonylurea hos patienter som inte erhållit tillräcklig god blodsockerkontroll av dessa läkemedel.

I dagsläget finns få studier som undersökt effekten av dessa läkemedel för individer med typ 1 diabetes som behöver tilläggsbehandling utöver insulin, däremot har nya studier visat att GLP-1 analoger kan ges till individer med typ 1 diabetes och leder då till ytterligare blodsocker minskning.

Än så länge används GLP-1 analoger mindre än Metformin, Sulfonureider och Insulin. GLP-1 analoger är injektionsläkemedel och tas med spruta i underhudsfettet precis som insulin. Victoza och Lyxumia är två olika GLP-1 analoger som tas 1 gång per dag, medan Byetta tas 2 gånger per dag och Bydureon samt Trulicity tas 1 gång i veckan. Användningen av GLP-1 analoger ökar. De första långtidsstudierna som publicerades (Lyxumia och Victoza) visade sig vara säkra preparat ut hjärt-kärlperspektiv, och Victozasutdien visade inte vara kardiovaskulära säkerhet utan även gynnsamma effekter på hjärt-kärlsjukdom och död.

I dagsläget rekommenderas inte patienter med typ 1 diabetes, barn, gravida, ammande kvinnor eller patienter med grav njursvikt att påbörja behandling med GLP-1 analoger. Biverkningar som illamående och aptitlöshet är vanligt förekommande men ofta övergående vid behandling med dessa läkemedel, risken för biverkningar minskar om den behandlande läkaren ökar doseringen till måldos långsamt. Det finns även få fall som drabbats av bukspottkörtelinflammation (pankreatit), detta tillstånd yttrar sig som en svår buksmärta, med illamående och kräkningar.

 

Behandling av typ 2 diabetes med DPP4-hämmare

Läkemedlet verkar genom att hämma ett protein i kroppen som heter dipeptidulpeptidas-4, därav namnet DPP4-hämmare. Medicinen medför att koncentrationen av GLP-1 stiger vilket orsakar den positiva blodsockersänkande effekten eftersom att hormonet insulin frisätts medan glukagon frisättningen minskas. Vid enbart behandling med DPP4-hämmare så observeras att HbA1c sjunker i genomsnitt med 5-10 mmol/mol.

Läkemedlet betraktas som viktneutrala och kan användas vid nedsatt njurfunktion. Läkemedlet används ofta tillsammans med Metformin och anses vara säkert ut ett hjärt-kärlperspektiv, dessutom har inga blodsockerfall (hypoglykemier) rapporterats. Flera kombinationspreparat med Metformin och DPP4-hämmare finns tillgängliga.

 

Tabletter och läkemedelsgrupper vid typ 2-diabetes
VerkningsmekanismGeneriskt namnProduktnamn
Glitazoner,

PPAR-gamma-agonister

PioglitazonPioglitazon, Actos
Läkemedel som stimulerar insulinfrisättningGlimepiride, Repaglinide

Glibenklamid, Glipizid

Glibenklamid, Daonil, Euglucon, Mindiab, Glibenese, Apamid, Ozidia, Glimepiride, Amaryl, Repaglinide, NovoNorm
Läkemedel som ökar insulinkänslighetMetforminMetformin, Glucophage
Läkemedel som fördröjer kolhydratupptagetAkarbosGlucobay
GLP-1 läkemedelExenatide, Lixisenatide,
Dulaglitide, Liraglutide
Byetta, Bydureon, Lyxumia
Trulicity, Victoza
Läkemedel som ökar sockerutsöndringen i urinenDapagliflozin, Kanagliflozin
Empagliflozin
Forxig, Invokana, Jardiance

 

Behandling av diabetes med med SGLT2-hämmare

Det finns en ny läkemedelsgrupp för typ 2 diabetes som heter SGLT2-hämmare, dessa verkar genom att öka filtrationen av socker (glukos) genom njurarna, vilket resulterar i lägre nivåer av blodsocker, mindre vätska och även viktnedgång. Glukos filtreras ut i njurarna men njuren absorberar även en hel del glukos och därav har man utvecklat SGLT2-hämmare för att blockera en viktig jonkanal för att minska återupptaget i njuren, på så vis ökar utsöndringen av glukos via urinen. Dessutom ses en viktnedgång på 1.5-2kg och biland även mer. Det första läkemedlet ur denna grupp lanserades 2015 och vår kunskap om långtidseffekter och biverkningar är därför begränsade. SGLT2-hämmare minskar långtidsblodsockret med 10-15 mmol/mol.

De studier som publicerats har däremot visat övertygande resultat vad gäller läkemedlets positiva effekter på kroppens blodcirkulation och sockermetabolism. Hos personer som behandlades med SGLT2-hämmare observerade man att risken för hjärtsvikt var 20% lägre och risken att hjärtsvikten försämrades hos personer med hjärtsvikt minskade kraftigt.11-14

Läkemedlet orsakar dock fler urinvägsinfektion och svampinfektioner i nedre urinvägar eftersom att koncentrationen av socker ökar i urinvägarna vilket främjar bakterie- och svampväxt. Detta kan vara problematiskt för många patienter som får återkommande infektioner och i visa fall även slutar med behandlingen just av detta skäl. Läkemedlet ger i regel inga blodsockerfall (hypoglykemier). I dagsläget rekommenderas inte att individer med svår njursvikt använder SGLT2-hämmare även om vissa studier antyder att medicinen har en positiv inverkan på njurfunktion.

Det finns även flera rapporterade fall om att dessa läkemedel orsakar en annan fruktad metabol komplikation som heter diabetes ketoacidos, detta innebär att ketoner ansamlas i kroppen. Det finns flera kombinationspreparat med av SGLT2-hämmare och Metformin. Eftersom att läkemedlet orsakar vätskeförluster så är det viktigt att patienter med pågående vätskedrivande behandling och SGLT2-hämmare är försiktiga vid tillstånd som leder till större vätskeförluster så som feber, infektion, intorkning osv.

De patienter som ingått i läkemedelsstudierna med SGLT2-hämmare var typ 2 diabetiker med tidigare hjärt-kärlsjukdom. Studiedeltagarna erhöll då antingen SGLT2-hämmare som tillägg till annan diabetesbehandling eller Placebo till kontrollpatienter. Samtliga studier som undersökt SGLT2-hämmare har demonstrerat en övertygande effekt på hjärt-kärlsjukdomar och död. Läkemedlet har störst inverkan på utfallet hjärtsvikt och anledningen tros vara ökad urinproduktion som leder till att vätska inte ansamlas i cirkulationen och belastar på så vis hjärtat mycket mindre. Numera finns flera kombinationspreparat med SGLT2-hämmare och Metformin.

 

Allmänna rekommendation för läkemedelsbehandling mot förhöjda blodsockernivåer

 

Referenser: behandling av typ 2 diabetes

 

  1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559. doi:10.1056/NEJMoa0802743.
  2. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572. doi:10.1056/NEJMoa0802987.
  3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2):129-139. doi:10.1056/NEJMoa0808431.
  4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589. doi:10.1056/NEJMoa0806470.
  5. Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ. 1998;316(7134):823-828.
  6. Stratton IM, Cull CA, Adler AI, Matthews DR, Neil HAW, Holman RR. Additive effects of glycaemia and blood pressure exposure on risk of complications in type 2 diabetes: a prospective observational study (UKPDS 75). Diabetologia. 2006;49(8):1761-1769. doi:10.1007/s00125-006-0297-1.
  7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. In: Vol 32. American Diabetes Association; 2009:193-203. doi:10.2337/dc08-9025.
  8. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865.
  9. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995;333(9):541-549. doi:10.1056/NEJM199508313330902.
  10. Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.
  11. Zinman B, Lachin JM, Inzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;374(11):1094-1094. doi:10.1056/NEJMc1600827.
  12. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720.
  13. Marx N, McGuire DK. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition for the reduction of cardiovascular events in high-risk patients with diabetes mellitus. Eur Heart J. May 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw110.
  14. Sattar N, McLaren J, Kristensen SL, Preiss D, McMurray JJ. SGLT2 Inhibition and cardiovascular events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetologia. April 2016:1-7. doi:10.1007/s00125-016-3956-x.