Betydelsen av riskfaktorkontroll för att förebygga hjärt-kärlsjukdom och död vid typ 1 diabetes: hur bra kan det bli?
En uppsjö av epidemiologiska, kliniska och experimentella studier har demonstrerat att individer med typ 1 diabetes har ökad risk att utveckla hjärt-kärlsjukdomar och andra diabetes-relaterade sjukdomar jämfört med individer utan diabetes. Hjärt-kärlkomplikationerna delas upp i två kategorier, makrovaskulära och mikrovaskulära komplikationer.
Makrovaskulära komplikationer innebär att åderförkalkningen (kallas även ateroskleros, åderförfettning) drabbar de större blodkärlen som försörjer våra organ och vävnader med syrerikt blod, mikrovaskulära komplikationer innebär kärlskada hos dem mindre blodkärlen. Båda kategorier resulterar i vävnadsskada, t ex i hjärtat, njurar, hjärnan och ögonen.
Bland hjärt-kärlsjukdomar är kranskärlsjukdom den vanligaste komplikationen, kranskärlen är de större blodkärlen som försörjer hjärtmuskulaturen med syrerikt blod. Det är hittills inte känt i vilken utsträckning en individ med typ 1 diabetes kan reducera eller eliminera den förhöjda risken för hjärt-kärlkomplikationer genom att uppfylla alla kardiovaskulära behandlingsmål.
Modifierbara riskfaktorer
Den behandlade läkaren och patienten strävar efter optimal kontroll av särskilda kardiovaskulära riskfaktorer som orsakar utvecklingen av komplikationerna. Några av våra traditionella och modifierbara riskfaktorer är högt blodsocker (hyperglykemi), högt blodtryck (hypertoni), höga blodfetter (hyperlipidemi), rökning och försämrad njurfunktion (definerat som micro- eller macroalbuminuri) till följd av ofördelaktiga kärlförändringar.
Icke-modifierbara riskfaktorer
Anledningen till att vi kallar dessa riskfaktorer för modifierbara är för att vi kan ändra på dem med farmakologisk läkemedelsbehandling eller förändring av livsstilsfaktorer så som kost, motion, sömn, stress samt psykosociala- och socioekonomiska faktorer. Två utav våra viktigaste riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar är de icke-modifierbara faktorerna ålder och diabetes duration, dvs hur länge en person har haft sjukdomen. I dagsläget finns inga interventioner som kan bromsa ålder eller diabetes duration och därför är dessa icke-modifierbara riskfaktorer.
Andra faktorer som bidrar till utvecklingen av komplikationer hos individer med typ 1 diabetes
Utöver dessa traditionella och modifierbara riskfaktorer så finns fler andra riskfaktorer som är viktiga att kontrollera och behandla hos en individ med typ 1 diabetes, exempelvis högt kroppsmasseindex (body mass index, BMI), dålig kost, sockersvängningar (glykemisk variabilitet), stress och låg fysisk aktivitet. Ohälsosamma beteenden går att undvika genom att inte röka, upprätthålla en normal vikt och konsumption av balanserad diet med frukt, grönsaker, låga halter mättat fett och salter (natrium).
Mycket av forskningen kring riskfaktorer tyder på att individer med typ 1 diabetes bör sträva efter en mer holistisk syn om sin sjukdom och alltid försöka optimera hela sin kardiovaskulära-metabola riskfaktorprofil, utöver blodsockret och blodsockersvängningar, för att reducera och förhoppningsvis eliminera sin förhöjda risk för förödande hjärt-kärlkomplikationer.
Blodkärlen är källan till komplikationer vid typ 1 diabetes
Utvecklingen av åderförkalkning och flera andra patologiska processer i blodkärlen skiljer sig en aning hos individer med typ 1 diabetes jämfört med typ 2 diabetes och individer utan diabetes.
En studie som använt vävnadsprov från kranskärlen hos patienter med diabetes, utan att skilja mellan typ 1 och typ 2 diabetes, observerade mer invadering av blodfetter (lipider), inflammatoriska celler (makrofager) och kalk i placken än hos individer utan diabetes, dessutom finns små blodproppar som bildats i närheten av placken i blodkärlen, placken sägs därför vara mer trombogena (trombus betyder blodpropp).
Dessa små blodproppar löses upp kontinuerligt av kroppens egna försvarsmekanismer mot proppbildning. I dagsläget finns det få studier som undersökt hur sjukdom påverkar just kranskärlen och många av våra behandlingsstrategier kommer ursprungligen från studier som genomförts på patienter med typ 2 diabetes.
En norsk studie som undersökt hur sjukdomen påverkade just kranskärlen med en särskild ultraljudsteknik jämförde 32 individer med typ 1 diabetes med 31 individer utan diabetes. Denna studie visade att förekomsten av ateroskleros i kranskärlen var större hos individer med typ 1 diabetes, det var en mer uttalad plackbildning (stenosering) i blodkärlen, det var oftast flera kranskärl som var påverkade och kärlförändringar kunde till och med observeras långt ner i kranskärlen där de övergår till mindre blodkärl.
En obduktionsstudie har visat att aterosklerotiska plack var mer mjuka, mer fibrotiska och hade en tendens att växa inåt i blodkärlen (koncentrisk) och påverka blodflödet tidigare än aterosklerotiska plack som växer utåt och längs med blodkärlet i dem olika vävnadsskiten av blodkärlet (excentrisk), hos individer med typ 1 diabetes.
Fibros innebär bindvävsbildning kring placken. En studie som undersökt förekomsten och uppbyggnaden av aterosklerotiska plack med olika röntgen metoder hos patienter med typ 1 diabetes och typ 2 diabetes har visat att förkalkningen i kranskärlträdet är ungefär lika mellan båda grupper, däremot har patienter med typ 2 diabetes fler plack och mer obstruktiva plack (koncentriska).
Några studier har demonstrerat hur blodsockernivåerna (glykemiskt hemoglobin, HbA1c) hos individer med typ 1 diabetes korrelerar till plack förekomsten i kranskärlen, samtliga studier har visat en stark korrelation mellan dem olika tillstånden och för en 1 % ökning av medelvärdet för blodsocker (HbA1c) var förknippat med en 7 % ökning i förekomsten av plack, jämfört med individer utan diabetes.
Riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och förtida död vid typ 1 diabetes (kardiovaskulära riskfaktorer)
Blodsocker, blodsockerkontroll (glykemisk kontroll, HbA1c)
Dysglycemi är det medicinska ordet för någon form av störning i blodsockermetabolismen, och detta anses vara en direkt orsak till utevecklingen av åderförkalkning i blodkärlen. Dysglycemi innefattar även högt blodsocker (hyperglykemi), lågt blodsocker (hypoglykemi) och kraftiga svängningar i blodsocker (glykemisk variabilitet).
Både experimentella studier på djur och epidemiologiska studier stödjer i allmänhet sambandet mellan störningar i blodsockermetabolism och kranskärlsjukdom. En välkänd studie som legat till grund för våra behandlingsstrategier kring blodsocker för individer med typ 1 diabetes heter DCCT (The diabetes control and complications trails). Denna läkemedelsprövning visade en kraftig positiv effekt av bättre blodsockerkontroll mot hjärt-kärlkomplikationer.
Dysglycemi leder försämrad funktion hos cellerna som beklär blodkärlens innervägg, endotelcellerna, detta kallas endotelialdysfunktion och dessa celler har flera viktiga funktioner för reglering av blodkärlen och i utvecklingen av åderförkalkningen. I dagsläget är riktlinjerna för ”optimal” blodsocker kontroll hos individer med typ 1 diabetes, HbA1c ≤ 52 mmol/mol (6.9 %).
En svensk nationell registerstudie har visat att även med optimala blodsockernivåer så har personer med typ 1 diabetes ungefär dubbelt så stor risk för hjär-kärlsjukdom jämfört med personer utan diabetes.1
Blodfettsrubbning (höga blodfetter, särskilt högt LDL)
Höga blodfetter bidrar till hjärt-kärlsjukdom även hos patienter med typ 1 diabetes, däremot är förekomsten av höga blodfetter mindre hos denna patientgrupp jämfört med typ 2 diabetes. Bra blodsockerkontroll (HbA1c) är associerat med mindre kolesterolansamling i blodkärlen, detta innebär att behandling mot högt blodsocker även har en positiv inverkan på blodfetter och minskar nivåerna av dessa i blodcirkulationen.
I klinisk praxis är man oftast mer aggressiv mot behandling av höga blodfetter (hyperlipidemi) hos patienter med typ 1 diabetes än hos personer utan diabetes. Rekommendatiner för behandlingen av detta tillstånd har extrapolerats från interventionsstudier hos vuxna med typ 2 diabetes.
En metaanalys av blodfettssänkning (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) där personer med typ 1 diabetes var inkluderade föreslog att behandling mot blodfetter minskade risken för hjärt-kärlsjukdom.
Vuxna individer med typ 1 diabetes och abnorma lipidnivåer och någon ytterligare riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom, t ex högt blodtryck (hypertoni), fetma eller rökning bör behandlas med statiner. Dessutom bör vuxna med typ 1 diabetes och etablerad hjärt-kärlsjukdom också behandlas med statiner, oavsett om de har ytterligare riskfaktorer.
Njursjukdom / nefropati (mikro- eller makroalbuminuri)
Diabetesorsak njursjukdom (diabetesnefropati) är en komplikation av typ 1 diabetes som är starkt kopplad till utveckling av hjärt-kärlsjukdom. Diabetesorsakd njursjukdom kan presentera sig som mikro- eller makroalbuminuri och nedsatt eGFR.
Albuminuri innebär att njurarna läcker protein i urinen, vanligtvis har man alltid låga nivåer av proteinläckage i urinen med vid detta tillstånd ökar nivåerna och allt högre nivåer är associerat med sämre njurfunktion och högre risk för komplikationer.
Estimated glomerular filtration rate (eGFR) är en uppskattning av njurfunktionen och brukar återspegla graden av diabetesnefropati hos en patient med diabetes, detta mätverktyg är dock inte specifikt för diabetesnefropati utan ett generellt mätverktyg för relativ njurfunktion. Lägre nivåer av eGFR innebär sämre njurfunktion och högre risk för hjärt-kärlkomplikationer.
Mikro- och macroalbuminuri är troligtvis en prediktor för hjärt-kärlsjukdom snarare än en direkt effekt som bidrar till utveckling av hjärt-kärlsjukdomar. Förmodligen är njurfunktionen en markör för diffus kärlskada, och det faktum att njurfunktionen kan återhämta sig i vissa fall innebär att eGFR inte alltid är kopplat till vävnadsskada i njurarna som orsakas av småkärlssjuka.
Njurfunktionen anses vara nedsatt när eGFR är mindre än 60 ml/min/1,73 m2. Nedsatt njurfunktion är starkt förknippat med hjärt-kärlsjukdom, en dansk studie visade att patienter med typ 1 diabetes och microalbuminuri hade 4.2 gånger ökad risk för komplikationer.
En finsk studie har visat att patienter med typ 1 diabetes och macroalbuminuri har 10 gånger ökad risk för hjärt-kärlkomplikationer, och andra studier visar minst lika stor risk, om än inte större. Den välkända DCCT studien visade att just micro- och macroalbuminuri var den markör som svarade bäst på intensiv blodsockerbehandling med hjälp av insulin. Detta föreslår att god blodsockerkontroll minskar risken avsevärt för diabetesnefropati.
Att förebygga utveckling av diabetesnefropati är fortfarande en utmaning. Några av våra vanligaste mediciner mot högt blodtryck och hjärtsvikt kallas ACE-hämmare, dessa hämmar ett essentiellt steg i utvecklingen av kärlsjukdom, njursjukdom, hjärtsjukdom och högt blodtryck, nämligen det som heter renin-angiotensin-aldosterone systemet (RAAS).
När njurfiltrationen försämras pga kärlförändringarna i njuren så utsöndrar njuren mer ämnen som uppreglerar RAAS, detta tros i sin tur orsaka flera andra kardiovaskulära riskfaktorer. Det är inte bevisat att primärpreventiv behandling med denna medicin skyddar mot utvecklandet av diabetesnefropati, men behandling när tillståndet har uppstått verkar skydda mot kontinuerlig försämring av njurfunktion.
Det finns i dagsläget inga mediciner som specifikt bromsar försämring av njurfiltrationen men behandling av andra kardiovaskulära riskfaktorer (blodtryck, blodsocker, blodfetter och rökning) verkar bromsa försämringen. Patienter med typ 1 diabetes och högt blodtryck (hypertoni) eller albuminuri skall behandlas med en ACE-hämmare, om detta inte tolereras av patienten pga. biverkningar så skall patienten erbjudas en ARB-hämmare (Angiotensin II receptor hämmare), som tros ha samma effekt som ACE-hämmaren.
Hypertoni (högt blodtryck)
Hypertoni är vanligare hos patienter med typ 1 diabetes och är en kraftfull riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom oavsett om individen har diabetesnefropati eller inte. Hypertoni kan även påverka unga med typ 1 diabetes. Abnormiteter i blodtryck kan även bero på njursjukdom eller fetma.
Hyperglykemi bidrar till hypertoni på lång sikt. I DCCT studien observerade man att intensiv blodsockerbehandling minskade risken för hypertoni med mer än 20 %. En epidemiologisk studie har visat att ca 30 % av alla individer med typ 1 diabetes har högt blodtryck, men detta var starkt korrelerat till diabetesduration, dvs. att individer som haft diabetes under en längre tid hade högst risk för utveckling av hypertoni.
Den Amerikanska Diabetes Associationen (ADA) rekommenderar ett blodtrycksvärde på 140/80 mmHg för individer med diabetes av båda typer. Med tanke på de ökade risken för hjärt-kärlkomplikationer och progressiv njursjukdom hos individer med typ 1 diabetes så kan ett lägre blodtryck på 130/80 mmHg vara lämpligt hos yngre individer. Däremot rekommenderar ADA att börja med livsstilsinterventioner vid blodtryck över 120/80 mmHg, t ex ökad fysisk aktivitet och frukt konsumption.
Personer med typ 1 diabetes och högt blodtryck bör behandlas med ACE-hämmare.
Rökning
Rökning är en viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. Rökning har negativa effekter på glukosmetabolismen, blodfetter och endotelfunktionen (cellerna som beklär inre delen av kärlväggen). Hos personer med typ 1 diabetes som röker som visade det sig att risken för hjärt-kärlsjukdomar och flera andra diabetes-relaterade komplikationer ökade.
Olyckligtvis kan rökavbrott resultera i viktökning, vilket kan avskräcka rökare med diabetes från att sluta. Rökningsstopp rekommenderas starkt till alla patienter med typ 1 diabetes som en del av en övergripande strategi för att minska komplikationer.
Hur hög är risken för förtida död vid typ 1 diabetes?
Flera epidemiologiska studier har visat att risken för förtida död hos en person med typ 1 diabetes är förhöjd jämfört med en person utan diabetes, vissa studier menar att denna risk är 2-4 gånger högre. Däremot har det skett en hel del under dem senaste åren, en ny svensk nationell studie undersökte hur förekomsten av hjärt-kärlsjukdomar och död minskade under de senaste 16 åren i Sverige.
Undersökningen visade att risken att drabbas av hjärt-kärlsjukdom hos en person med typ 1 diabetes och även utan diabetes har minskat med ca 50 % jämfört med individer utan diabetes, detta tolkas som en oerhört kraftig minskning i förekomsten av hjärt-kärlsjukdom och ett kvitto på att nuvarande behandlingsstrategier har haft en god förebyggande effekt.
I samma studie observerades att risken att omkomma pga. typ 1 diabetes har minskat med 30 % under dem senaste 16 åren, detta är enorma förbättringar.2 I Skottland har man genomfört en liknande undersökning där man studerat dödligheten hos typ 1 diabetes genom att kolla på den förväntade livslängden hos patienterna.
I studien noterades en signifikant ökning av förväntad livslängd hos personer med typ 1 diabetes, däremot såg man att risken fortfarande var förhöjd jämfört med personer utan diabetes, precis så som den svenska nationella registerstudien visade.3
Nationell forskningsstudie från Sverige om typ 1 diabetes och riskfaktorer
Unik studie från Sverige: hur bra kan det bli om man sköter sig?
I en nationell registerstudie som presenteras i denna artikel så inkluderades individer ≥ 18 år med typ 1 diabetes som var registrerade i Svenska nationella diabetesregistret. Totalt inkluderades 33,333 patienter med typ 1 diabetes i Sverige och 166,529 friska individer från bakgrundsbefolkningen.
Individer med typ 1 delades in i olika grupper beroende på antal kardiovaskulära riskfaktorer som personen hade vid inklusion i studien, de riskfaktorer som studerades var blodsockerkontroll (glykemisk hemoglobin, HbA1c), systoliskt och diastoliskt blodtryck, blodfetter (LDL-kolesterol), rökning och nedsatt njurfunktion (micro- och macroalbuminuri).
Forskningsstudien avsåg att undersöka risken för en individ med typ 1 diabetes att utveckla akut hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke och död beroende på antal riskfaktorer. Studien visade att risken för komplikationerna och död ökade stegvis för varje riskfaktor som inte låg inom det terapeutiska målvärdet, var god se tabell 1 för definition av riskfaktorerna som ingick i studien.
Studien visade att risken för individer med typ 1 diabetes med optimal kontroll av alla riskfaktorer hade en fortsatt förhöjd risk med 31 % jämfört med friska individer, däremot var detta resultat inte signifikant, därav kan den faktiska risken vara både mindre eller större. Resultaten för akut hjärtinfarkt visade att risken var 82 % större än en person utan diabetes och 97 % större för hjärtsvikt, dessa värden var signifikanta.
För personer med typ 1 diabetes som hade 5 riskfaktorer som inte var behandlade vid studiestart var risken för död 7.33 gånger större, dvs. 633 % ökad risk. I den gruppen var risken för akut hjärtinfarkt och stroke 1200 % större jämfört med en person utan diabetes och risken för hjärtsvikt var 1500 % större. Flera svenska databaser har samkörts för att studera denna forskningsfråga.
| Tabel 1. Definition av riskfaktorer | |
| Riskfaktor | Definition av abnormala värden |
| Blodtryck | Systoliskt blodtryck ≥140 eller diastoliskt blodtryck ≥80 |
| Blodfetter | LDL-C nivåer >3 mmol/L |
| Rökning | Aktiv rökning vid inklusion i studien |
| Njurfunktion | Micro- eller macroalbuminuria |
| Blodsocker | Glykemiskt hemoglobin, HbA1c ≥53 mmol/mol (≥6.9%) |
| *Patienter med typ 1 diabetes indelas efter antalet riskfaktorer som inte ligger inom det terapeutiska målvärdet. LDL-C = Low-density lipoprotein cholesterol |
Figuren visar risken associerat med antal riskfaktorer under kontroll
Är det möjligt att minska eller eliminera sin risk för komplikationer och död om man har typ 1 diabetes?
Resultat från forskningsstudien
I denna nationella registerstudie var den genomsnittliga uppföljningstiden för alla studiedeltagare ca 10,4 år. Totalt omkom 2074 (6.2 %) individer med typ 1 diabetes och 4141 (2.5 %) kontroller från bakgrundsbefolkningen under studieperioden.
Dödligheten var lägst hos de individer som hade samtliga riskfaktorer under kontroll. Studien visar att individer med typ 1 diabetes och 5 utvalda kardiovaskulära riskfaktorer som ligger inom terapeutiska målvärdet har en fortsatt förhöjd risk att drabbas av akut hjärtinfarkt och hjärtsvikt jämfört med den allmänna befolkningen.
Individer med typ 1 diabetes har 82 % ökad risk för hjärtinfarkt och 97 % för hjärtsvikt även om alla utvalda riskfaktorer ligger inom det terapeutiska målvärdet, denna subgrupp hade även ökad risk för död och stroke, men eftersom att få individer med typ 1 diabetes och optimal riskfaktorprofil drabbades av just dem utfallen så kunde analyserna inte urskilja någon signifikans, därmed kan man inte dra slutsatsen att individer med typ 1 diabetes och optimal risk har förhöjd risk för död och stroke.
Studieresultaten demonstrerar att för varje riskfaktor som inte ligger inom det terapeutiska målvärdet så observeras en markant ökning i risk för varje komplikation, t ex ökade risken för död hos individer med alla riskfaktorer under kontroll från 31 % ökning till 633 % högre risk hos patienter med typ 1 diabetes och 5 riskfaktorer. Studien understryker hur avgörande det är att kontrollera och behandla dessa riskfaktorer för att öka livslängden hos patienter med typ 1 diabetes.
Individer med alla 5 riskfaktorer under kontroll hade en fortsatt förhöjd risk för akut hjärtinfarkt och hjärtsvikt, orsaken till detta är inte helt självklar. Den markant förhöjda risken för akut hjärtinfarkt hos individer med typ 1 diabetes har varit känd i årtionden. Forskning visar att högt blodsocker (hyperglykemi) accelererar processen för åderförkalkning i hjärtats kranskärl som i sin tur ökar risken för akut hjärtinfarkt.4,5
Observera att individer i denna studie som definierades som personer med god blodsockerkontroll egentligen har lätt förhöjt blodsocker jämfört med friska individer utan typ 1 diabetes. Aktuella riktlinjer för högt blodsocker (hyperglykemi) hos individer med typ 1 diabetes menar att blodsockret skall ligga precis ovanför normala blodsockervärden för en individ utan diabetes, denna långvariga exponering för lätt förhöjt blodsocker (hyperglykemi) tros vara orsaken till den förhöjda risken för kranskärlsjukdom och akut hjärtinfarkt.
Medelvärdet för diabetesduration hos studiekohorten var 17 år i genomsnitt, detta innebär att individer med typ 1 diabetes och optimal riskfaktorkontroll som ingick i denna studie har troligtvis exponerats för lätt förhöjt blodsocker under en lång period, jämfört med kontrollindivider från allmänna befolkningen utan diabetes.
De riktlinjer som gäller för blodsocker (HbA1c) och individer med typ 1 diabetes idag strävar inte efter att normalisera blodsockernivåer som hos en individ utan diabetes, utan snarare att upprätthålla blodsockernivåer under rimliga nivåer, dvs. HbA1c < 52 mmol/mol.
Forskning visar att högt blodsocker (hyperglykemi) även är en drivande faktor för utvecklingen av hjärtsvikt hos individer med typ 1 diabetes. Om man bortser från att högt blodsocker leder till åderförkalkning i kranskärlen som i sin tur orsakar skada på hjärtmuskelväggen så tros även det höga blodsockret (hyperglykemi) orsaka en direkt patologisk omvandling av hjärtmuskelväggen som inte liknar den omvandling som orsakas av syrebrist som uppstår vid kranskärlsjukdom och akut hjärtinfarkt, denna omvandling kallas ”non-ischemic myocardial remodelling”.
Dessutom är det mycket troligt att individer i studien med fullgod riskfaktorkontroll uppnådde behandlingsmålen med hjälp av farmakologisk behandling, det är känt att en patient som uppnår normala blodtrycksnivåer eller blodfettsnivåer med blodtryck- eller blodfettssänkande mediciner har högre risk för hjärt-kärlkomplikationer än en individ som aldrig utvecklar högt blodtryck (hypertoni) eller höga blodfetter (hyperlipidemi).
Detta beror delvis på att flera kardiovaskulära riskfaktorer leder till utveckling av systemisk inflammation, behandling med mediciner mot höga blodfetter, högt blodtryck eller högt blodsocker lindrar troligtvis inte den systemiska inflammationen helt. Studieresultaten ger ytterligare stöd åt hypotesen att aggressiv och tidig multifaktoriell behandling av kardiovaskulära riskfaktorer hos individer med typ 1 diabetes reducerar den förhöjda risken för hjärt-kärlsjukdomar.
Resultaten betonar även betydelsen av andra kardiovaskulära riskfaktorer, förutom högt blodsocker, för att minska risken för död och hjärt-kärlkomplikationer hos personer med typ 1 diabetes. Studien avslöjade dessutom ett intressant mönster att för varje riskfaktor som var under kontroll så minskade risken för diverse hjärt-kärlkomplikationer avsevärt.
REFERENSER
- Lind M, Svensson A-M, Kosiborod M, et al. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(21):1972-1982. doi:10.1056/NEJMoa1408214.
- Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;376(15):1407-1418. doi:10.1056/NEJMoa1608664.
- Livingstone SJ, Levin D, Looker HC, et al. Estimated life expectancy in a Scottish cohort with type 1 diabetes, 2008-2010. JAMA. 2015;313(1):37-44. doi:10.1001/jama.2014.16425.
- Nathan DM, Bayless M, Cleary P, et al. Diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: advances and contributions. Diabetes. 2013;62(12):3976-3986. doi:10.2337/db13-1093.
- de Ferranti SD, de Boer IH, Fonseca V, et al. Type 1 diabetes mellitus and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation. 2014;130(13):1110-1130.
