Hjärtsjukdomar – vår tids största folksjukdom
Hjärtsjukdomar är världens vanligaste folksjukdom och innefattar olika sjukdomar såsom högt blodtryck, höga blodfetter, åderförfettning, hjärtinfarkt, stroke, förmaksflimmer, småkärlssjukdom och hjärtsvikt.
I slutet på 1800-talet minskade dödligheten från smittsamma sjukdomar, dvs infektioner från virus, bakterier och parasiter minskade av flera anledningar. Under ungefär samma period förbättrades levnadsförhållanden i flera industrialiserade länder, vilket resulterade i en ökad livslängd.
Den här artikeln handlar inte specifikt om typ 2 diabetes, typ 1 diabetes, pre-diabetes eller fetma/övervikt. Den här är artikeln är riktad mot alla individer med någon form av hjärt-kärlsjukdom såsom förhöjda blodfetter.
Hjärtinfarkt ökar
I samband med den ökade livslängden i industrialiserade länder, observerade forskare att risken för åldersrelaterade sjukdomar steg i samma takt. Den absolut vanligaste åldersrelaterade folksjukdomen är hjärt-kärlsjukdomar och framför allt hjärtinfarkt. Det är först nu som insjuknandet i antalet hjärtinfarkter minskar för varje år.
Vad är hjärtinfarkt?
Hjärtat är en effektiv muskel som pumpar ungefär 2.5 miljarder gånger under hela ens livstid. Hjärtat ansvarar för att pumpa runt syrerikt blod till kroppens organ och celler samtidigt som syrefattigt blod pumpas till lungorna där syrgas absorberas och koldioxid frigörs för utandningen.
Kranskärl – blodkärlen som försörjer hjärtmuskeln med syrerikt blod
För att klara av det enorma arbetet som krävs för att pumpa runt blodet i kroppen så behöver även hjärtmuskeln blodförsörjning. Hjärtmuskeln försörjs med syrerikt blod från särskilda blodkärl som kallas för hjärtats kranskärl på medicinskt språk. Dessa kärl utgår faktiskt från roten på kroppens stora pulsåder som ses finns i figuren nedan.
Kranskärlen är ett av det mest utforskade områdena inom medicin men det finns fortfarande en hel del oklarheter om hur förträngningar i hjärtats blodkärl uppstår. När en förträngning uppstår i kranskärlen så försämras blodflödet till hjärtmuskeln, vilket orsakar en syrebrist i hjärtmuskeln.
Den syrebrist som uppstår orsakar skada i hjärtmuskeln, detta kallas för hjärtinfarkt.
Förträngningar i hjärtat
Förträngningar i hjärtats blodkärl kallas för åderförfettning eller ateroskleros på medicinskt språk. Uppbyggnaden av förträngningar i hjärtats kranskärl beror på att små partiklar av fett (blodfetter) fastnar i den inre väggen av blodkärlet och orsakar inflammation, vilket leder till en uppbyggnad av ”aterosklerotiska plack” som består av slaggprodukter och döda celler.
Förträngningar inuti kranskärlen orsakar svårigheter för genomflödet av blod. Blodet har svårare att passera och delar av hjärtmuskeln kan utveckla syrebrist av olika skäl. Det är exempelvis vanligt att en individ med förträngningar i kranskärlen upplever bröstsmärtor eller obehag över bröstkorgen när de anstränger sig fysiskt, går i trappor eller uppförsbackar.
I de fall då förträngningarna spricker eller skadas så ökar risken för att en blodpropp bildas, vilket leder till kraftigt försämrat genomflöde av blod och hjärtinfarkt. Personer som upplever bröstsmärtor i samband med ansträngning och där bröstsmärtorna återgår kort efter vila bör uppsöka vård. Detta är ett tecken på ”stabila” förträngningar i blodkärlen.
Figuren ovan visar i panel A1, B1 och C1 hur det ser ut inuti kranskärlen när man tar bilder med ultraljud som finns längst fram på små rör som läkarna petar in i patientens kranskärl vid undersökningen. De nedre panelerna visar illustrationer på plack från de övre panelerna.
Blodfetter
En av de tydligaste orsakerna till att vi utvecklar plack och åderförkalkning inuti blodkärlen beror på fetter som transporteras i blodet. För drygt 100 år sedan upptäckte forskare att blodfetter är kopplade till vissa varianter av hjärt-kärlsjukdom.
Förhöjda blodfetter och hjärt-kärlsjukdom
I dag är mediciner mot blodfetter ett av väldens mest använda läkemedel och en framgångssaga för läkemedelsindustrin. Fastän fett i blodet är ett stort problem så finns en växande arsenal av läkemedel för att bromsa åderförkalkning som beror på förhöjda blodfetter.
Fett i blodet kallas även för lipider och dessa ämnen cirkulerar i blodet antingen som fria ämnen eller bundna till andra molekyler. De transporteras mestadels inuti en kapsel och densiteten av antalet fetter inuti kapsel och vilka proteiner som finns på kapsels hölje avgöra kapsels öde och dess inverkan på kroppens ämnesomsättning.
Minska blodfetter så mycket som möjligt
Koncentrationen av blodfetter beror på födointag samt upptag och utsöndring av fetter från kroppens celler. Hyperlipidemi är den medicinska termen för förhöjda eller onormala nivåer av blodfetter och/eller blodfettspartiklar i blodet.
Forskning visar att ju längre nivåer för dåliga fetter desto mer minskar man risken för framtida hjärtsjukdomar. Förhöjda blodfetter är en väldigt vanlig orsak till hjärt-kärlsjukdomar och den förhöjda risken går att reducera kraftigt genom olika behandlingar mot blodfetter.
Upptag av blodfetter
När fett bryts ner i mag-tarmkanalen så absorberas de korta- och medellånga fettsyror direkt in till blodet via små strukturer i tarmarna. Fettsyror som är för långa beläggs med kolesterol och protein (proteinhölje av lipoproteiner) och bildar en förening som kallas för kylomikron inom biologin.
Kylomikronen går in i en kapillär i lymfan (små kärl som transporterar inflammatoriska celler) och går in i blodomloppet innan de passerar levern. Fettsyror i blodet ökar tillfället efter en måltid.
Upptag i kroppens celler
Efter en måltid, när blodkoncentrationen av fettsyror stiger, sker ett ökat upptag av fettsyror i kroppens olika celler, främst leverceller, fettceller (kallas för adipocyter) och muskelceller (framför allt skelettmuskelceller).
Detta upptag stimuleras av hormonet insulin som är centralt vid utvecklingen av diabetes och produceras i de insulinproducerande beta-cellerna som finns i bukspottkörteln (pankreas), ett organ som ligger i buken bakom magsäcken och levern.
Efter frisättningen av insulin så stabiliseras koncentrationen av fettsyror i blodet efter en måltid.
Olika blodfetter som orsakar hjärt-kärlsjukdomar
- LDL-kolesterol
- Triglycerider
- Apolipoprotein B
- Lipoprotein (a)
Tack vare enorma framsteg inom genetiska befolkningsstudier har forskare upptäckt sällsynta mutationer som antingen orsakar en aggressiv variant av åderförkalkning eller skyddar individen märkligt nog mot åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdomar.
På så vis kan forskare lära sig vilka gener och proteiner som är viktiga vid olika processer, även om de är sällsynta mutationer så kan vi använda oss av informationen för att uveckla läkemedel som manipulerar dessa processer i kroppen och behandlar någon fastän personen inte har en mutation.
Den här artikeln handlar om just den framgångssaga som skett de senaste två årtionden då forskare och läkemedelsföretag börjat studera en molekyl som kallas för proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9) och till slut utvecklat läkemedel som minskar nivåer av PCSK9 för att minska olika blodfetter.
LDL-kolesterol
LDL-kolesterol är en fettpartikel som orsakar åderförkalkning. Dessa partiklar är hydrofoba, det innebär att de kräver en mer vattenlöslig beläggning för att cirkulera i blodet.
Dessa LDL partiklar eller lipoproteiner som de även kallas förpackas med andra blodfetter (lipider) som är mer hydrofila, dessa kallas för apolipoproteiner. Dessa lipoproteiner fungerar ungefär som en molekylär-adress eftersom de är riktade mot olika celler.
Apolipoproteiner
De apolipoproteiner som är unika för LDL-kolesterol är just ApoB och ApoE. Det är en skillnad på det som brukar kallas för LDL partikel och LDL-kolesterol, med LDL-kolesterol syftar man på kolesterol/kolesterylester som är själva fettmolekylen.
LDL-kolesterol binder mot en unik receptor som finns på många celler i kroppen. Denna receptor fungerar som ett nyckelhål och LDL-kolesterol är nyckeln. När LDL-kolesterol fäster till LDL-receptorn och absorberas av cellen för att hanteras där.
Klinisk prövning mot blodfetter
En av de första storskaliga randomiserade läkemedelsstudierna som undersökte farmakologisk läkemedelsbehandling mot förhöjt kolesterol, Lipid Research Clinics (LRC)-studien, använde ett ämne som fastnade med gallsyror och på så vis minskade kolesterolnivåerna för kolesterolet i gallen kan absorberas av kroppen.
Detta ledde till en blygsam sänkning av LDL-kolesterol. Gallsyrabindare kan också höja koncentrationen av en annan fettmolekyl i blodet (triglycerider). LRC-studien visade en blygsam minskning av kardiovaskulära händelser, men ingen förbättring av dödligheten.
Statiner
En stor upptäck gjordes en den japanska forskaren Akira Endo som upptäckte att HMG-CoA-reduktashämmarna bidrog till en kraftig minskning av LDL-kolesterol. Endo sökte efter den molekylära hämmare som begränsar hastigheten för ett protein som är viktigt för skapandet av kolesterol.
Vid syntesen av kolesterol finns ett protein (enzym) som är viktigt för bildandet av kolesterol. Dessa läkemedel kom sedan att kallas för statiner. Statiner är idag ett av världens mest sålda läkemedel.
Det ämne som kunde bromsa syntesen av kolesterol fanns i naturliga produkter och kort därefter publicerades den välkända svenska forskningsstudien som kallas för the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4s studien) som visade att statiners förmåga att minska kardiovaskulära händelser hos högriskindivider var signifikant.
Statiner minskar hjärtinfarkt och förlänger livet
Det har gjorts tusentals studier som undersökt effekten av statiner mot alla sorters hjärt-kärlsjukdom, kroniska sjukdomar, cancer och död. Det finns ingen tvekan om att statiner har varit huvudorsaken till den kraftiga minskning i hjärt-kärlsjukdomar som observerats senaste åren.
Meta-analyser med flera hundratusen studiedeltagare visar att minska kolesterol med 1 mmol/l minskade kardiovaskulära händelser med ungefär 20 %, även hos personer som ansågs vara låga risk.
PCSK9
Sambandet mellan PCSK9 och hjärtinfarkt identifierades i genetiska populationsstudier som identifierade hur olika gener var involverade i genetiska sjukdomar som påverkar blodfetter.
Denna grupp av sjukdomar kallas för familjär hyperkolesterolemi (FH). Det är en svår sjukdom som kräver intensiv behandling för att minska på blodfetter och regelbundna hälsokontroller.
Upptäckten av PCSK9
Två kvinnliga forskare vid namn Marianne Abifadel och Catherine Boileau som arbetar i Paris och en forskare vid namn Nabil Seidah som arbetar i Montreal upptäckte tillsammans en kandidat som kallades för proproteinkonverteas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9), som den gen som orsakar förhöjda blodfetter vid FH. Det finns givetvis många andra gener som bidrar.
Vad gör PCSK9-hämmare?
PCSK9 hämmaren fungerar som en måltavla för LDL-receptorn. Den fäster sig på LDL-receptorn och när receptorn som finns på cellens yta tas upp så bryts den ner när den väl kommer in i cellen om PCSK9 är fäst mot LDL-receptorn. Det kallas för att LDL-receptorn kataboliseras.
Läkemedel som blockerar PCSK9 kallas för PCSK9-hämmare och detta leder till en lägre nedbrytning av LDL-receptorer, vilket ökar antalet LDL-receptorer på leverns celler och levern tar upp ännu mer LDL-kolesterol och partiklar från blodet, vilket så småningom elimineras genom tarmen.
Levern plockar upp LDL-kolesterol
Proteinet utsöndras i blodet (plasma) av levern och andra organ, PCSK9 binder till LDL-receptorer som finns på levercellernas yta och stör den process som återför receptorerna till cellytan som beskrivet ovan.
Detta kan påverka antalet LDL-receptorer som finns tillgängliga och på så vis öka upptaget av LDL-kolesterol hos levern, för att minska koncentrationen i blodet.
Olika funktioner bland blodfettssänkande läkemedel
- Statiner – minskar den intracellulära produktionen av kolesterol genom att bromsa det ämne som kallas för HMG-CoA reductase så bromsas bildning av kolesterol.
- Ezetimibe – minskar upptaget av kolesterol från tarmarna genom att hämma det som kallas för NPC1L1, vilket leder till minskat upptag av kolesterol från födan.
- PCSK9-hämmare – dessa fungerar genom att inhibera nedbrytningen av LDL-receptorn så att antalet ökar på cellernas yta i levern och på så vis öka upptaget av det dåliga kolesterolet (dvs LDL-kolesterol) från blodcirkulationen och in till levercellerna.
Kliniska prövningar
Evolocumab – Repatha
Evolocumab eller Repatha som det även heter var ett av de läkemedel som tidigt visade en effekt på utfall som hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död. Studien noterade att individer som behandlades med Evolocumab hade en 15–20% minskad risk för hjärt-kärlsjukdomar och död.
Indikationer
Personer med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär hyperkolesterolemi) eller blandad blodfettsrubbning med heterozygot FH. Repatha är även avsedd för behandling hos individer med homozygot FH.
Behandling ges i kombination med maximalt tolererbar dos statiner och ezetimibe där man inte uppnår tillfredställande nivåer på blodfetter.
Repatha är även avsedd för behandling av individer med vanlig blodfettsrubbning, dvs det som kallas för hyperlipidemi som flera hundra tusen svenskar lider av. Personer med etablerad hjärt-kärlsjukdom, dvs någon form av tidigare hjärtinfarkt, kranskärlssjukdom eller stroke som behandlas med statiner och ezetimibe där man inte uppnår tillfredställande nivåer.
Dosering
- 140 mg varannan vecka
- 420 mg en gång per månad
- 420 mg varannan vecka för individer som behandlas med lipidaferesbehandling
Dosjustering
Ingen dosjustering är nödvändig för individer som är äldre än 65 år, har nedsatt njurfunktion eller nedsatt leverfunktion. Behandling initieras endast av specialistläkare som går igenom detta med varje patient.
Effekten av läkemedlet observerades hos patienter som redan fick behandling mot förhöjda blodfetter, studiedeltagarna fick även behandling med statiner. Studien visade även att väldigt låga nivåer av blodfetter, strax under 0.8 mmol/l fortsatte att visa en minskar effekt för hjärt-kärlsjukdomar.
Alirocumab – Praluent
En klinisk studie publicerades 2018 som visade att individer som hade drabbats av akut hjärtinfarkt sedan 1-12 månader och som hade uppnått vissa målvärden för blodfetter (LDL-kolesterol, HDL-kolesterol) på statiner fick behandling med Alirocumab som är en PCSK9-hämmare. Studien visade att risken minskade med ungefär 15% får hjärtsjukdomar eller död.
Indikationer
Primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjärt och icke-familjär) och blandad blodfettsrubbning hos individer med maximalt tolererbar dos statiner och ezetimibe utan tillfredsställande nivåer av blodfetter.
Personer med etablerad hjärt-kärlsjukdom som inte lider av en primär hyperkolesterolemi utan förhöjda blodfetter, vanligtvis bara LDL-kolesterol och lågt HDL-kolesterol. De som drabbats av hjärtinfarkter, stroke eller dylikt och får maxdos på statiner och ezetimibe kan erbjudas Praluent för att reducera LDL-kolesterol i blodet.
Dosering
Alirokumabdosen kan individualiseras och ökas så småningom, vanligtvis får man 75 mg subkutant (under huden) varannan vecka eller 300 mg en gång i månaden. Maxdos är 150 mg varannan vecka.
Figuren ovan är från den kliniska prövningen med Alirocumab som visade att det dåliga kolesterolet (LDL-kolesterol) minskade ytterligare när individer med statinbehandling fick PCSK9-hämmaren. Den blåa linjen visar att personer med statbehandling som fick placebo hade ingen effekt på blodfetter.
Här ser vi effekten på död där PCSK9-hämmare har en effektiv och signifikant inverkan på död hos patienter som redan behandlas med statiner. Det finns flertalet studier där Alirocumab och Evolocumab har undersökt och påvisat en signifikant effekt på blodfetter och utfall som hjärtsjukdomar och död.
Hur påverkar PCSK9-hämmare plack i hjärtat?
PCSK9-hämmare har en positiv inverkan på aterosklerotiska plack i hjärtat. Det har visat sig att lipidkärnan som finns i aterosklerotiska plack minskar och detta tunna hölje som finns ovan varje plack blir lite tjockare.
Denna plackomvandling eller remodellering sker till följd av PCSK9-hämmare visar PACMAN-AMI studien där man tog bilder inuti kranskärlen med olika metoder för att kartlägga effekten av behandlingen, jämfört med statiner. Källa: doi:10.1001/jama.2022.5218
Andra effekter av PCSK9-hämmare
Den terapeutiska hämningen av PCSK9 kan ha fördelaktiga effekter utöver minskning av LDL-kolesterol och åderförkalkning. Det verkar som att PCSK9 även har positiva effekter på inflammation, blodtrycksreglering, glukosmetabolism och utveckling av fettvävnad. Detta kan förklara varför PCSK9-hämmare har en positiv inverkan på fettlever, fastän de ökar upptaget av fett från blodet och till levern.
Dessutom, eftersom PCSK9 först upptäcktes i hjärnan och hos patienter med Alzheimers sjukdom, har höga koncentrationer av PCSK9 i ryggmärgsvätska hittats, en roll för PCSK9 i Alzheimers sjukdom har diskuterats.
Framtida studier och långtidsuppföljningsdata från kliniska prövningar kan hjälpa till att klargöra om PCSK9-hämning kan vara ett värdefullt terapeutiskt alternativ vid dessa tillstånd.
Sammanfattning om PCSK9-hämmare
| Alirocumab – Praluent | Evolocumab – Repatha | Inclisiran – Leqvio | |
| Dosering | Subkutana injektioner (under huden) 2-4 gånger i månaden | Subkutana injektioner (under huden) 1-2 gånger i månaden | Subkutana injektioner (under huden) 1 gånger var tredje månad |
| Indikationer | Familjär hyperkolesterolemi (FH) eller klinisk aterosklerotisk sjukdom | Familjär hyperkolesterolemi (FH) eller klinisk aterosklerotisk sjukdom | Familjär hyperkolesterolemi (FH) eller klinisk aterosklerotisk sjukdom där man prövat maxdos statiner och diet för att minska LDL |
| Mekanism | Binder till PCSK9 och blockerar det från att binda sig till LDL-receptorn, vilket på så vis minskar nedbrytningen av receptorn och antalet ökar på levercellernas yta. Detta leder till ett ökat upptag av LDL-kolesterol från blodcirkulationen och in i levern. | Binder till PCSK9 och blockerar att detta binder sig till LDL-receptorn, vilket på så vis minskar nedbrytningen av receptorn och antalet ökar på levercellernas yta. Detta leder till ett ökat upptag av LDL-kolesterol från blodcirkulationen och in i levern. | Ett läkemedel som är ett antisense oligonucleotide som går på ett mRNA för PCSK9 och genom att minska produktionen av detta ökar den antalet LDL-receptorer, |
| Kontraindikationer | Känslighet mot det specifika läkemedlet eller det aktiva läkemedlet PCSK9-hämmare | Känslighet mot det specifika läkemedlet eller det aktiva läkemedlet PCSK9-hämmare | Känslighet mot det specifika läkemedlet eller det aktiva läkemedlet PCSK9-hämmare |
| Biverkningar | Hudreaktion på vid injektionsområdet, allergisk reaktion, influensaliknande symtom, lätta neurologiska symtom | Hudreaktion på vid injektionsområdet, allergisk reaktion, influensaliknande symtom, lätta neurologiska symtom | Hudreaktion på vid injektionsområdet, ökad risk för typ 2 diabetes och ökad risk för en stegring av ämnen från levern som kan tala för leverskada. |
Andra läkemedel som minskar LDL-kolesterol
Utöver statiner upptäckes en ny molekyl som man trodde var involverat i omsättningen av blodfetter i kroppen (lipidmetabolism). Denna molekyl var också ett enzym (en katalysator av kemiska processer) och kallades för acyl-koenzym A, kolesterol acyltransferas (ACAT).
Ezetimib
Idag finns ett läkemedel med ezetimib som minskar LDL-kolesterol med 15-20% och som minskar risken ännu mer om det antingen kombineras med statiner eller ges till individer som upplever behandling med statiner.
Bempedosyra
Ett annat läkemedel som kommer inom kort är bempedosyra som hämmar ett annat enzym några steg steg innan HMG-CoA-reduktas i kolesterolsyntesen. Detta läkemedel kan minska nivåerna av LDL-kolesterol med 15–20 %, ungefär som minskningen som uppnås med ezetimib. Det producerar stegvisa minskningar av LDL-kolesterol i kombination med en statin eller ezetimib.
”Kolesterol-ester transfer protein” eller CETP som det även kallas utvecklades initialt för deras förmåga att höja de bra blodfetterna (HDL-kolesterol) i hopp om att minska kardiovaskulära händelser, men dessa har visat ingen eller liten effekt, och ibland till och med skada, i kliniska läkemedelsstudier.
Obicetrapib, en potent CETP-hämmare, kan sänka LDL-kolesterol med cirka 50 % när det ges utöver intensiv behandling med statiner och detta läkemedel genomgår undersökning just nu i en kardiovaskulär studie.
Effekten av PCSK9-hämmare utöver statiner eller ezetimib
Två större studier på individer med mycket hög risk har visat att PCSK9 monoklonala antikroppshämmare minskar LDL-C med 60 % och kardiovaskulära händelser med 15–20 % när de läggs till behandling med statin och/eller ezetimib.
Nuvarande riktlinjer rekommenderar PCSK9 monoklonala antikroppshämmare som en tilläggsterapi för patienter med mycket svårigheter att uppnå LDL-kolesterolnivåer.
FOURIER-studien är välkänd inom detta område och i den lång uppföljningsstudien noterades att risken för hjärtkärlsjukdomar och död är fortsatt ca 20% lägre jämfört med de som endast behandlas med statiner.
Ny genetisk behandling mot PCSK9
De två behandlingar som finns fungerar genom att inhibera cirkulerande PCSK9 med ett nytt modernt läkemedel som heter Inclisiran agerar genom ett small interfering RNA (siRNA) som minskar produktionen av PCSK-hämmare genom att tysta genen.
Inclisiran – Leqvio
Inclisiran är alltså inte en monoklonal antikropp som övriga PCSK9-hämmare utan fungerar genom att hämma genen. Inclisiran har fått godkännande i europeiska länder och i USA för heterozygot familjär hyperkolesterolemi. En storskalig resultatstudie testar effektiviteten av LDL-sänkning genom att rikta PCSK9 med detta siRNA.
Inclisiran sälj även som Leqvio och har en mer långvarig effekt än de andra behandlingarna som dessutom behöver behandlas mer regelbundet. I studien prövade man att injicera behandlingen två gånger per år medan de andra behandlingarna behöver injiceras några gånger per månad.
Indikationer
Personer med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär hyperkolesterolemi) eller blandad blodfettsrubbning med heterozygot FH. Repatha är även avsedd för behandling hos individer med homozygot FH.
Behandling ges i kombination med maximalt tolererbar dos statiner och ezetimibe där man inte uppnår tillfredställande nivåer på blodfetter.
Dosering
Den rekommenderade dosen är 284 mg inklisiran administrerat via en enda subkutan injektion: initialt, efter 3 månader och därefter var 6:e månad.
Hur fungerar Inclisiran?
PCSK9 hämmare utgörs vanligtvis av monoklonala antikroppar, vilket innebär att de binder sig till ett visst ämne som finns cirkulerande i kroppen eller fast vävnad. PCSK9 hämmare binder sig till det PCSK9 som finns kring levercellernas yta.
Inclisiran är ett nytt läkemedel som består av ett litet syntetiserat RNA, dvs en budbärare i processen mellan DNA och protein. Den här molekylen består av en ligand och två nukleotid kedjor, liganden består av en särskild molekyl som kallas GalNAc och den binder endast till en receptor i kroppen som finns på levern (ASGPR).
Detta innebär att en injektion av Inclisiran tas endast upp av levern där den sedan blockerar PCSK9 mRNA och ett komplex som heter RISC som klyver själva mRNA som finns i levercellen. På så vis bildas inget PCSK9 överhuvudtaget.
Kliniska studier
ORION 1
Inclisiran har undersökts i flera studier. Den första hette ORION-1 studien där man gav patienter med förhöjd risk för hjärt-kärlsjukdom, antingen pga förhöjda riskfaktorer såsom familjär hyperkolesterolemi eller typ 2 diabetes, utöver förhöjda blodfetter.
I ORION-1 behandlas en stor del av patienter med både statiner och ezetimibe. Redan efter 14 dagar från det att patienterna behandlades med Inclisiran noterades en minskning i LDL-kolesterol, efter 180 dagar så observerades en minskning med 42% av LDL-kolesterol, jämfört med placebo.
De som behandlades med intensiv behandling, dvs två injektioner uppnådde 53% minskning av LDL-kolesterol, dvs utöver de som redan hade maximal dos på statiner och ezetimibe.
ORION 2 och 3
I ORION-2 undersökte man effekten på en särskilt svår blodfettsrubbning av FH och där noterades en minskning utöver statiner och ezetimibe. ORION-3 studien är den studie där man undersökte effekten på människor under en längre period, i ungefär 500 dagar.
Personer med någon form av hjärt-kärlsjukdom som redan stod på maximal dos statiner och ezetemib fick injektion med Inclisiran och uppnådde en minskning på ca 55% av LDL-kolesterol och har även en positiv effekt på minskning av hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död.
Hantera förhöjda blodfetter
Som noterades i början av denna artikel, förblir livsstil grunden för all prevention mot hjärt-kärlsjukdomar. Efter livsstil förblir statiner centralt i vårt terapeutiska armamentarium för att bekämpa kardiovaskulär risk på grund av förhöjd LDL-kolesterol.
Hos individer som inte tål statiner eller hos vilka behandling med statiner inte uppnår den önskade graden av LDL-kolesterol-sänkning, kan tillägg av ezetimib och/eller bempedoinsyra ge en minskning av LDL-C.
PCSK9-riktade terapier förblir ett ytterligare alternativ för att kontrollera LDL-C, särskilt efter att livsstil och icke-biologiska tillvägagångssätt inte har räckt för att uppnå önskade LDL-kolesterol-mål.
