Är diabetes ärftligt?
Vad är diabetes?
Diabetes är en oerhört komplex sjukdom med olika former där både miljö- och ärftliga faktorer spelar roll för utveckling av sjukdomen. Den bakomliggande orsaken till de två vanligaste varianterna (typ 1 diabetes och typ 2 diabetes) är fortfarande okänd. Många undrar om diabetes är en sjukdom som nedärvs från föräldrar och släktingar som tidigare drabbats av sjukdomen. Forskningsstudier har visat att personer som har familjemedlemmar med diabetes kan ha en ökad risk att utveckla samma tillstånd.
Betydelsen av ärftliga faktorer
Betydelsen av ärftliga faktorer varierar mellan olika typer av diabetes. Vid typ 2 diabetes verkar livsstilsfaktorer vara mer inflytelserika än genetik. Att veta hur gener, livsstil och miljö påverkar risken för diabetes diabetes kan uppmuntra en person att hantera sjukdomen bättre, eller minimera risken för att utveckla tillståndet och dess komplikationer.
Diabetes mellitus kännetecknas av onormalt höga nivåer av socker (glukos) i blodet. När mängden glukos ökar i blodet, t.ex. efter en måltid, leder det till frisättning av insulin. Insulin är ett hormon som produceras i bukspottkörteln (pankreas på medicinskt språk) och stimulerar kroppens muskler, lever- och fettceller att ta upp socker från blodcirkulationen. När glukos tas upp från blodbanan av kroppens olika vävnader så sjunker blodsocker till normala nivåer.
Hos personer med diabetes förblir blodsockernivån hög. Det kan bero på att insulin inte produceras alls, inte tillverkas i tillräckliga nivåer eller inte är så effektivt som det borde vara. De vanligaste formerna av diabetes är typ 1 diabetes, en autoimmun sjukdom och typ 2 diabetes, som är förknippad med fetma/övervikt. Graviditetsdiabetes är en form av diabetes som förekommer under graviditet. Andra former av diabetes är mycket sällsynta och orsakas vanligtvis av en enda genmutation.
Under många år har forskare letat efter ledtrådar i vår genetiska struktur (DNA) som kan förklara varför vissa människor är mer benägna att utveckla diabetes än andra. Den här artikeln introducerar några av de gener som har identifierats i forskningsstudier och tros spela en roll i utvecklingen av diabetes.
Kort om historien bakom diabetes
Läkare har observerat effekterna av diabetes i tusentals år. Under mycket av denna tid var lite känt om denna dödliga sjukdom som resulterade i påtagligt viktnedgång, extrem törst och ökad urinering. Det var först 1922 som den första patienten framgångsrikt behandlades med insulin.
Förhöjda sockernivåer i urinen
Personer med diabetes har inte bara förhöjda sockernivåer i blodet men även ökade nivåer av socker (glukos) i urinen (glukosuria på medicinskt språk). Forntida hinduiska skrifter som är många tusentals år gamla har dokumenterat hur svarta myror och flugor lockades till urin från individer med diabetes. Den indiska läkaren Sushruta (400 f.Kr) beskrev den söta smaken av urin från drabbade individer, och under många århundraden framöver var den söta smaken av urin nyckeln till diagnosen.
Termen diabetes mellitus
Cirka 250 f.Kr. användes första gången namnet ”diabetes”. Det är ett grekiskt ord som betyder “sifon” eller hävert, vilket återspeglar hur diabetes verkade dränera vätska från den drabbade individen. Den grekiska läkaren Aretaeus konstaterade att när drabbade individer hade urinerat stora mängder så ”kondenserades” kött och ben till urin. Den kompletta termen “diabetes mellitus” myntades 1674 av Thomas Willis, personläkare till engelska kung Charles II. Mellitus är latin för honung, vilket är hur Willis beskrev urin hos diabetiker.
Tidiga behandlingsstrategier mot diabetes
Fram till mitten av 1800-talet varierade behandlingarna som erbjuds till personer med diabetes. Olika dieter ordinerades och användningen av opium föreslogs, liksom åderlåtning och andra behandlingar. De mest framgångsrika behandlingarna var svältdieter där kaloriintaget var starkt begränsat. Naturligtvis var detta oacceptabelt för patienten och i bästa fall förlängde det livslängden med några år.
Ett genombrott i diabetespusslet kom år 1889. Tyska läkare Joseph von Mering och Oskar Minkowski tog kirurgiskt bort bukspottkörteln från hundar. Hundarna utvecklade omedelbart diabetes. Nu när en koppling upprättades mellan bukspottkörteln och diabetes fokuserade forskningen på att isolera vätskan i bukspottkörteln.
Upptäckten av insulin
När Dr. Frederick Banting antog utmaningen att isolera vätskan i bukspottkörteln stötte han på mycket motstånd bland forskarsamhället. Flera stora fysiologer hade försökt och misslyckats med att isolera vätskan från bukspottkörteln. Frederick Banting började år 1921 att arbeta i laboratoriet hos professor John Macloed i Toronto, Kanada. Charles Best, en medicinsk student vid den tiden, arbetade som hans assistent. De lyckades till slut extrahera vätskan från bukspottkörteln och gav detta till hundar som hade opererat sin bukspottkörtel. Så länge som hundarna gavs denna vätska så hölls de vid liv.
Vanliga diabetesformer
Typ 1 diabetes
Typ 1 diabetes är en autoimmun sjukdom där kroppens eget immunsystem attackerar bukspottkörteln, vilket gör att den inte kan producera insulin. Ännu är det okänt varför kroppens egna immunsystem väljer att attackera kroppens egna insulin-producerande betaceller. Modern forskning visar att typ 1 diabetes beror på en kombination av genetik-, miljö- och livsstilsfaktorer. Länge har man letat efter utlösande faktorer i miljön och flera forskare menar att en infektion från exempelvis virus kan utlösa en autoimmun reaktion. Typ 2 diabetes anses vara en mer komplex sjukdom eftersom många system i kroppen kan drabbas för att en person ska utveckla typ 2 diabetes. Vid typ 1 diabetes förstår betacellerna men vid typ 2 diabetes är det flera system som drabbas.
Typ 2 diabetes
Typ 2 diabetes förekommer vanligtvis hos vuxna som är överviktiga. Det finns många underliggande faktorer som bidrar till de höga blodsockernivåerna hos dessa individer. Följande faktorer bidrar till utvecklingen av typ 2 diabetes:
- Nedsatt känslighet mot insulin (insulinresistens) i muskler, fett och lever.
- Lägre produktion av insulin från betacellerna i bukspottkörteln (betacells dysfunktion)
- Försämrad förmåga att utsöndra insulin (betacells dysfunktion)
- Nedsatt förmåga hos betacellerna att registrera sockernivåerna i blodet (betacells dysfunktion)
- Ökat upptag av kolhydrater från mag-tarmkanalen
- Levern blir sämre på att producera och omvandla fett (lipoprotein) till följd av insulinkänslighet
- Ansamling av fettvävnad kring viktiga organ
En person med typ 2 diabetes har en kombination av alla dessa faktorer och därför är det svårt att identifiera gener som orsakar typ 2 diabetes eftersom det finns en mängd gener som påverkar dessa biologiska system. Dessutom påverkar miljö- och livsstilsfaktorer dessa system, vilket försvårar vår förmåga att identifiera gener som orsakar typ 2 diabetes. Modern forskning visar att miljö- och livsstilsfaktorer även påverkar vår arvsmassa (epigenetiska förändringar).
Översikt av glukosmetabolism
Socker (glukos) är ett viktigt bränsle för kroppen. Mängden glukos i blodbanan regleras av många hormoner, det viktigaste är insulin. Insulin är ett hormon som har flera funktioner och frisätts kontinuerligt ut till blodbanan i låga koncentrationer men bukspottkörteln kan frisätta större koncentrationer när glukos stiger i blodet, exempelvis efter en måltid. När insulin utsöndras till blodbanan händer följande:
- Muskler, fett och levern absorberar glukos från blodet
- Levern och muskler lagrar glukos som glykogen (kortvarig energireserv)
- Glukos lagras som fettpartiklar i fettvävnad (långsiktig energireserv)
- Kroppens celler använder glukos för att skapa protein (proteinsyntes)
Glukagon är det hormonet som har motsatt effekt till insulin och frisätts när maten är knapp. Insulin initierar bildandet av glykogen (en energikrävande process), medan glukagon triggar nedbrytning av glykogen för att frigöra energi. Glukagon hjälper också kroppen att växla till att använda andra resurser än glukos, såsom fett och protein. En enkel regel är att insulin frisätts när blodsockernivåerna (HbA1c) är förhöjda medan glukagon frisätts när sockernivåerna i blodet är låga.
Reglering av blodglukos
Sockernivåerna i blodet är inte konstanta. De stiger och sjunker beroende på kroppens behov, olika aktiviteter och även hormoner. Blodsockernivåerna varierar normalt mellan 4 till 8 mmol/l. Blodsockernivåerna kan stiga av tre skäl:
- Kost
- Nedbrytning av glykogen
- Levern tillverkar glukos
Att konsumera livsmedelsprodukter orsakar en ökning i blodsocker. Nivån på blodsockerstegringen beror på ett antal faktorer såsom mängden och typen av kolhydrat som konsumeras (dvs det glykemiska indexet). Socker är en molekyl som behöver tas upp via specialiserade transportörer i tarmväggen, av vilka det finns fem typer.
Levern är en viktig tillverkare av glukos. Den frigör glukos via nedbrytningen av glykogen och tillverkar också glukos från mellanprodukter av kolhydrat-, protein- och fett. Levern är också en stor konsument av glukos och kan därför buffra glukosnivåer. Levern får glukosrikt blod direkt från matsmältningskanalen via ett stort blodkärl som tar upp näringsämnen från mag-tarmkanalen och går direkt till levern där ämnen filtreras (portvenen). Levern tar snabbt bort stora mängder glukos från blodcirkulationen, därför stiger sällan blodsockernivåerna över en viss nivå hos personer som inte har diabetes.
Insulins roll efter en måltid
Ökningen av blodglukos efter en måltid registreras av betaceller i bukspottkörteln som svarar genom att frisätta insulin ut i blodet. Insulin ökar upptag och användning av glukos av vävnader såsom skelettmuskler, fettceller och levern. Denna ökning av glukos hämmar också frisättningen av glukagon och hämmar produktionen av glukos från andra källor, t ex nedbrytning av glykogen.
Historien om insulin
Insulinsyntes
De insulinframställande cellerna i kroppen kallas betaceller och de finns i bukspottkörteln. Dessa celler klumpas samman för att bilda “Langerhans öar”, uppkallad efter den tyska medicinska studenten som beskrev dem.
Den gen som ansvarar för produktionen av insulin finns på kromosom nr 11. När insulin först skapas så framställ en molekyl som heter preproinsulin och består av 24 aminosyror. Inuti cellen klyvs preproinsulin för att skapa proinsulin som består av tre olika domäner. En av dessa domäner kan mätas i klinisk praxis för att avgöra hur mycket insulin en persons kropp klarar att producera, denna domän kallas för C-peptid. När C-peptid avlägsnas från proinsulin skapas den aktiva och mogna formen av insulin. När det är svårt att skilja mellan olika diabetesformer så kan man mäta C-peptid hos personer för att avgöra om dem har någon produktion av insulin.
Insulinreceptor
En receptor inom cellbiologi är en del av våra celler som ansvarar för att fånga upp signaler i cellens miljö och reagera på stimuli. Det finns otroligt många varianter av receptorer på cellens yta och alla dessa tar emot signalen från cellmembranet och skickar vidare informationen till cellen. För att insulin ska fungera behövs insulinreceptorn, när insulin kommer nära kroppens celler så fäster den först till receptorn som sedan aktiverar intilliggande sockertransportörer och på så vis kan socker ta sig in i cellen och användas som energi.
Genetiska faktorer vid typ 1 diabetes
Om du har typ 1 diabetes kanske du undrar om ditt barn har en ökad risk att drabbas av samma tillstånd. Dina gener spelar definitivt en roll vid typ 1 diabetes men de är inte helt avgörande. Miljö- och livsstilsfaktorer spelar roll även vid typ 1 diabetes. Forskare vet inte exakt på vilket sätt och hur mycket alla dessa saker påverkar dina chanser att få sjukdomen.
Det finns ingen ”diabetesgen” som slås på eller stängs och som på egen hand orsakar typ 1 diabetes. I stället är det en kombination av olika gener som spelar roll, de viktigaste generna tillhör en grupp som kallas för HLA-generna. Dessa gener ansvarar för att skapa proteiner som ditt immunsystem använder för att hålla dig frisk. Det finns många versioner av dessa gener i den mänskliga genpoolen. Vilka du ärver från dina föräldrar påverkar dina chanser att utveckla diabetes på ett stort sätt. Vissa gör dig mer benägna att drabbas av sjukdomen, medan andra kan skydda dig mot det.
Vissa gener är vanligare hos olika folkgrupper, därför påverkar etnicitet din risk att utveckla sjukdomen. Studier visar att kaukasier är mer benägna att utveckla typ 1 diabetes än andra. Studier har undersökt om enäggstvillingar har samma risk att utveckla typ 1 diabetes, eftersom de har exakt samma genuppsättning. Dessa studier har visat att även enäggstvillingar har olika risk att utveckla sjukdomen, vilket talar för att miljö och livsstil påverkar risken att utveckla sjukdomen.
HLA-gener
HLA-gener kodar för molekyler som är avgörande för immunsystemet. Dessa molekyler har små kedjor av aminosyror på cellytan så att immunceller kan analysera främmande “organismer” (dvs bakterier, virus, parasiter, tumörceller osv). När immuncellerna hittar en olämplig “organism”, exempelvis virus, så börjar de attackera strukturen för att skydda kroppen. Det finns en väldigt låg risk att immuncellerna blir felaktiverade och istället attackera kroppens friska celler.
HLA-regionen är ett kluster av gener på kromosom 6. Genen kodar för proteiner som finns på ytorna i de flesta celler och hjälper immunsystemet att skilja mellan jaget (egna celler, t.ex. beta-celler i bukspottkörteln) och icke- jag själv (t.ex. bakterier, virus, tumörcell).
Immunförsvaret och diabetes
Autoimmunsjukdom uppstår när immunsystemet startar en attack mot kroppens vävnader. Risken för att utveckla autoimmun sjukdom är ibland relaterad till genkopior (alleler) av HLA-gener i kroppen. HLA-generna kodar proteiner som kallas major histocompatibility complex (MHC), och det finns två huvudklasser av MHC-proteiner. Klass I MHC presenterar “organismer” som finns inuti cellen, medan MHC klass 2 presenterar “organismer” som påträffats utanför cellerna. Om immunceller binder till “organismen” som presenteras på en MHC, orkestrerar immunceller (T-cellen) omedelbart kraftfulla attacker för att göra sig av med de skadliga ämnet.
Det finns många olika alleler av HLA-gener, vilket leder till många varianter av MHC-proteiner. Arvet av speciella HLA-alleler kan stå för över hälften av den genetiska risken för att utveckla typ 1 diabetes. Genetik står alltså nästan för 50% av risken att utveckla typ 1 diabetes. Detta innebär dock inte att en person med typ 1 diabetes har 50% risk att deras barn utvecklar typ 1 diabetes.
Risken att utveckla typ 1 diabetes
Om du är man och har typ 1 diabetes så har ditt barn ungefär 6% risk av drabbas av sjukdomen. Mödrar med typ 1 diabetes har du 4% risk att få ett barn med diabetes. En förälder som utvecklade diabetes före 11 år ålder har lite högre risk att få barn med diabetes. Om du utvecklar sjukdomen tidigt talar det för lite mer genetisk belastning än personer som utvecklar typ 1 diabetes i äldre år. Om båda föräldrarna har diabetes så är risken 25% att de får barn med diabetes.
Om dina föräldrar inte har diabetes men ett syskon har diabetes så har man ca 5% chans att få typ 1 diabetes. Det motsvarar alltså samma risk som om din far hade diabetes. Hos enäggstvillingar där ena syskonet utvecklar sjukdomen har det andra syskonet upp till 50% risk att utveckla sjukdomen.
Genetiska faktorer vid typ 2 diabetes
Diabetes typ 2 är den vanligaste typen och står för cirka 90–95 procent av alla diabetesfall. Liksom med typ 1 diabetes har människor med typ 2 ofta en nära familjemedlem med tillståndet. Även om genetiska faktorer kan spela en roll, tror experter att livsstilsfaktorer, såsom kost och motion, har den mest betydande effekten.
Förutom familjehistoria ökar andra faktorer risken att utveckla typ 2 diabetes, såsom:
- En ålder på 45 år eller äldre
- Övervikt, ett högt kroppsmassaindex (BMI) eller fetma
- En stillasittande livsstil
- Höga nivåer av fett och kolesterol i blodet
- Högt blodtryck
- Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS)
- En historia av graviditetsdiabetes
- Tidigare hjärt-kärlsjukdomar
- Depression
Etnicitet
Vissa etniciteter har också en högre risk att utveckla typ 2 diabetes. Dessa inkluderar afroamerikaner, indianer, amerikaner, asiater och latinamerikaner. En persons etnicitet kan påverka både risken för högt BMI och typ 2 diabetes. Personer med två eller flera riskfaktorer har en större chans att utveckla typ 2 diabetes. Vid bestämning av risken för att utveckla diabetes spelar miljöfaktorer som matintag och motion en viktig roll. Majoriteten av individerna med typ 2 diabetes är antingen överviktiga eller feta. Ärvda faktorer är också viktiga men de inblandade generna förblir dåligt definierade.
“Diabetesgener”
I sällsynta former av diabetes kan mutationer av en gen leda till sjukdom. Men i typ 2 diabetes anses många gener vara inblandade. “Diabetesgener” kan vara extremt vanliga och den variation som ses inom gensekvensen är rätt liten. Svårigheten ligger i att koppla sådana vanliga genvariationer, kända som enstaka nukleotidpolymorfismer (SNP), med en ökad risk för att utveckla diabetes. Forskningsstudier har upptäckt flera gener som har en koppling till typ 2 diabetes, dessa gener skapar proteiner som är inblandande i väldigt många system och dessa gensekvenser förekommer ofta i befolkningen. Typ 2 diabetes beskrivs därför som en polygen sjukdom, vilket innebär att flera gener är iblandade i sjukdomsutvecklingen.
Forskningsstudier visar att individer som har en förälder med sjukdomen har upp till 40 procent ökad risk för att utveckla typ 2 diabetes och upp till 70 procent ökad risk om båda föräldrarna lider av diabetes.
