Fetma (obesitas) och övervikt: orsaker, risker och diabetes

Gratis bok om kost, vikt & hälsa

Snart publicerar vi vår e-bok (PDF) om kost & hälsa! Gå med i nyhetsbrevet så skickas den till dig.

Something went wrong. Please check your entries and try again.

Dela och sprid

Fetma & övervikt

 

Introduktion

Fetma eller obesitas som det heter på medicinskt språk är en sjukdom som beror på flera faktorer och som nu nått pandemiska proportioner. Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattar att 1.9 miljarder människor lider utav övervikt och ca 650 miljoner utav dessa lider utav fetma. Befolkningsstudier uppskattar att förekomsten av övervikt och fetma fortsätter att stiga de kommande decennierna, framförallt hos yngre individer. Vetenskapliga observationsstudier har fastställt att diagnosen fetma definieras som kroppsmasseindex (BMI, vikten i kilo dividerat med kvadranten av höjden i meter) >30 kg/m2 och många studier visar att tillståndet är en riskfaktor för en växande uppsättning av kroniska sjukdomar t ex hjärt-kärlsjukdomar (t ex hjärtinfarkt, stroke och hjärtsvikt), diabetes och andra metabola sjukdomar, svår njursjukdom, leverförfettning, obstruktiv sömnapné, flera cancerformer och muskuloskeletala störningar. Fetma leder dessutom till utveckling av många andra tillstånd som är gemensamma nämnare för många utav komplikationerna som orsakas utav fetma, bland annat en mild ihållande inflammation i kroppen där man först i år visat att det är möjligt att behandla inflammationen med anti-inflammatoriska mediciner som då skyddar mot hjärt-kärlsjukdomar och andra komplikationer. En enkel förklaring till utvecklingen av obesitas är en obalans mellan kaloriintag och energiförbrukning, men enligt denna uppfattning är fetma resultatet av låg fysisk aktivitet (stillasittande livsstil) och överkonsumtion av livsmedel med höga energihalter, men i verkligheten är de biologiska mekanismer bakom utvecklingen av fetma mer invecklade. Flera faktorer samspelar vid utvecklingen av fetma t ex socioekonomiska faktorer (inkomst, utbildning, civilstånd, etniskt ursprung), miljö, personlighetstyp, mat beteende och arvsmassa (genetik). Dessa faktorer har i sin tur olika inverkan på födointag, näringsomsättning, kroppens värmeproduktion (termogenes, energiförbränning) samt förmågan hos kroppens celler att hantera blodfetter (lipider) för nedbrytning och utveckling av energi som lagrats i olika fettdepåer.

 

Kroppsvikt och kroppskomposition regleras av faktorer som energiintag, energiutgifter och fettlagring, dessa system samspelar oavbrutet och regleras av hjärnan (nervsystemet) och våra hormonella system (endokrina organ).1 Flera faktorer modifierar dessa processer; miljö, sömnbrist, skiftarbete, temperaturer, kost, fysisk aktivitet, tarmens bakterieflora (microbiota) som nu studeras intensivt i forskningssammanhang, endokrinstörande ämnen (endocrine disruptors, särskilda kemikalier som stör hormonsystemet), störningar i fortplantningsprocessen, droger, intrauterina effekter (intryck under embryonala tiden i livmodersäcken, dvs. under fosterutveckling) och epigenetiska faktorer (förändringar i de delar av genetiska koden som inte avläses eller kodas och som kan påverkas av miljön). En svårighet som uppstår i samband med epidemiologiska undersökningar av fetma är den påtagliga heterogeniteten hos individer med fetma runtom i världen. Fettvävnad (adipositas) fördelar sig över olika delar av kroppen och kan delas in två olika grupper nämligen överskott av subkutan fetma (fettansamling under huden), förekommer oftast runt höft och lår, vanligare hos kvinnor och visceral fetma (fettansamling kring bukorganen).

 

Bukfetma (visceral fetma) är vanligare hos män och tenderar att vara mer ohälsosam, särskilt för utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar. Olika metoder har utformats och för att bedöma om en individ har ohälsosamma fettvävnadsmängder, dessa är baserade på antropometri, bioelektrisk impedansanalys (BIA) som är en metod baserad på strömpassage genom kroppen och uppskattar mängden av muskler, fett och skelett i procentenheter, densitometri (DXA, bentäthetsmätning) och andra avancerade bildbaserade metoder.2-4 Kroppsmasseindex eller Body mass index (BMI) är det vanligaste antropometriska mätinstrumentet men samtidigt rätt bristande, BMI är en grov uppskattning av fettmängden och urskiljer inte mellan olika sorter av fett, fettlokalisation, fettmassa och fettfri kroppsmassa (lean body mass).5 Enligt klassificeringssystemet från Världshälsoorganisationen (WHO) definieras BMI enligt följande definition; undernärd <18.5 kg/m2, normal vikt 18.5–24.9 kg/m2, övervikt 25–29.9 kg/m2, fetma (obesitas) ≥30 kg/m2 och svår fetma ≥ 40 kg/m2.6 Det är klokt att komplettera med midjemått för att avgöra om fettmassan utgörs av visceral- eller subkutan fetma.7 Vissa förespråkar även att kvoten mellan midja till stuss (WHR, waist-to-hip ratio) uppmätes då detta kan avspegla fetthalten hos en person. Ökad förståelse om bakomliggande mekanismer till utvecklingen av fetma samt olika metoder för diagnostisering och behandling har utvecklats för att hantera fetma på individuell nivå; dietutbildning, kurser om ökad fysisk aktivitet, läkemedels behandling mot fetma och fetmakirurgi (bariatrisk kirurgi). Bariatrisk kirurgi har förknippats med långvariga metabola förbättringar och med stor sannolikhet en återgång av typ 2 diabetes som i många fall leder till att patienten slipper använda läkemedel för att kontrollera flera sjukdomar, t ex blodsockret vid typ 2 diabetes, flera studier visar att denna effekt i princip är oberoende av viktminskning, ingreppet medför däremot ökad risk för flera allvarliga komplikationer.

 

Miljö

Kroniska sjukdomar och fetma framträdde som ledande hälsoproblem först under detta århundrade, troligtvis på grund av flera miljöfaktorer, t ex urbanisering, ohälsosam kost, raffinerade kolhydrater, stillasittande livsstil, minskad fysisk aktivitet, stress, exponering för kemisk förorening och sömnbrist. Smittsamma sjukdomar, som var den främsta orsaken till döden under 1900-talet, existerar numera inte i samma utsträckning i utvecklade industriländer och studier visar att livslängden har ökat med nästan 30 år sedan 1900-talet. Flera faktorer som resulterar i positiv energibalans och viktuppgång har uppstått under de senaste decennierna, ökad tillgång till föda, ökad konsumtion av mat per hushåll, mindre fysisk aktivitet och mer stillasittande aktiviteter. Flera läkemedel har dessutom viktökning som biverkan, framför allt läkemedel mot psykiatriska sjukdomar, däremot utgör detta endast en liten andel av fetmaepidemin. Utvecklingen av ett industrialiserat samhälle har däremot bidragit till en reduktion av dödligheten från flera olika sjukdomar, exempelvis infektionssjukdomar, den förlängda livslängden, har satt grunden för den sammanhängande epidemin av kroniska sjukdomar, så som cancer, hjärt-kärlsjukdomar, typ 2 diabetes, demens och fetma.

 

 

Dysreglering av energibalans

Människor kan reglera sin kroppsvikt över långa tidsperioder trots den dagliga variationen i antalet kalorier som konsumeras och energiutgifter, oberoende av individens fettmassa. Gener och miljö interagerar i ett komplex system som reglerar många olika fysiologiska processer, t ex energibalans och vikt.8,9 Kroppen har utvecklat olika system för regleringen av kortsiktig och långsiktig energibalans, detta styrs genom ett samordnat nätverk mellan organ i hjärnan, från tarmfloran, celltypen i fettvävnaden, magsäcken, bukspottskörtel och andra organ.9 De hjärnområden som reglerar dessa mekanismer är framförallt hypotalamus och hippocampus, hjärnområden utanför dessa bidrar till energibalansreglering genom signaler som registrerar och modifierar kognitiva processer relaterade till födointag och hedoniska effekter av särskilda livsmedel som bland annat ger upphov till specifika minnen.9 Hypotalamus är ett hormonellt organ i hjärnan som i huvudsak fungerar som ett nav för nyckelkretsar som integrerar sensoriska signaler från kroppens organ och omgivning och jämför dessa signaler för att bland annat avgöra parametrar som kroppstemperatur, saltnivåer i kroppen (elektrolyt balans), dygnsrytm och energibalans. Därefter signalerar hypotalamus genom aktivering av det ofrivilliga nervsystemet (autonoma nervsystemet), hormoner och beteendesvar som syftar till att upprätthålla energibalans. Alla dessa signaler reglerar därefter ämnesomsättningen i organ som hjärta, njure, lever, fettvävnad, skelettmuskulatur och bukspottskörteln. Ett hormon som kallas Leptin tros vara ansvarig för initiering och reglering av detta signaleringssystem i hypotalamus. Muterade former av hormonet Leptin kan orsaka kraftig fetma och är till viss del behandlingsbart med injektioner av hormonet (metreleptin), däremot har majoriteten (>95%) utav individerna med fetma och typ 2 diabetes inga muterade varianter av hormonet Leptin utan snarare förhöjda nivåer av Leptin och dessutom utvecklas nedsatt känslighet för hormonet i fettvävnad och hjärnan, precis så som när kroppen blir okänslig mot höga nivåer av hormonet insulin (insulinresistens). Därmed utgör leptinresistens i fettvävnad, hjärnan och andra organ, precis som insulinresistens, en central faktor i utvecklingen av fetma och typ 2 diabetes. Reducerat födointag eller ökad fysisk aktivitet leder till en negativ energibalans och en kaskad av centrala kompensatoriska mekanismer som bevarar vitala funktioner men förbränner (oxiderar) lagrad energimassa i bland annat fettvävnad för att upprätthålla kroppens energiutgifter.10

Fysiologiska studier visar att friska individer med normal vikt som utsätts för akut kalorierestriktion, vilket innebär att energinivåerna blir otillräckliga för att upprätthålla normala fysiologiska processer (negativ energibalans), har i genomsnitt 10 % mindre energiförbrukning, kroppen verkar dock förstärka den energisparande effekten hos individer med fetma eller övervikt. Studier har även observerat att individer som uppnår negativ energibalans via kostomläggning har reducerade energiutgifter vid vila och flera andra fördelaktiga metabola och fysiologiska processer, detta är starkt kopplat till mängden och durationen av kaloribegränsningen.11 En ökning av aptitstimulerande signaler i hjärnan kan orsaka en subtil och oönskad ökning av aptit och födointag. De fysiologiska förändringar som uppträder under viktförlusten kvarstår även under tiden som individen bibehåller viktminskningen, det är oklart vad implikationen för dessa mekanismer är hos individer som inte längre har överdriven fettmassa, men de fysiologiska och metabola förändringar som uppstått liknar inte det som ses hos individer som aldrig varit överviktiga.11 Den förändrande fysiologin för ämnesomsättningen hos individer som lidit utav övervikt eller fetma kan förklara anledningen till att individer återfaller till sin gamla livsstil, därav är fetma en sjukdom som kräver långvarig observans och vikthantering.

 

 

Epidemiologi om fetma och övervikt

Enligt WHO har snart 2 miljarder vuxna individer fetma eller övervikt. Utav dessa beräknas ca 650 miljoner lida utav fetma. Ett antal studier visar att fetma är vanligare hos kvinnor medan övervikt är vanliga hos män, andra studier har observerat likvärdiga förhållanden. Studier från USA visar att afro-amerikaner har högre förekomst av svår fetma jämfört med andra etniciteter.12 Asiatiska populationer har i genomsnitt lägre BMI än kaukasier från västerländerna, men asiater har större benägenhet till bukfetma (visceral fetma) vilket möjligtvis förklarar varför de utvecklar typ 2 diabetes vid lägre BMI värden jämfört med västerländerna.13

 

Prevalensen av fetma har ökat gradvis sedan 1970 och år 2030 uppskattas att ca 3.3 miljarder människor av världens vuxna befolkning har BMI > 25 kg/m2 eller högre.14,15 I flera länder utöver USA och Europa så tros antalet vuxna med fetma och övervikt att överstiga antalet vuxna med normal vikt. Studier visar att negativa hälsoeffekterna av fetma utgör ett större hot för folkhälsan än hunger och undernäring. Flera trendanalyser av övervikt och fetma för minderåriga i Nordamerika och Europa demonstrerade att förekomsten (prevalensen) av fetma stabiliserats senaste åren, men antalet med barnfetma är fortfarande för många.

 

 

Metabol prägling (metabolic imprinting) 

Hos alla individer existerar kritiska perioder under barnåren och tonårsperioden som till viss del avgör utvecklingen av fettvävnad samt dess framtida egenskaper och öde. Metabolisk prägling (metabolic imprinting) är den programmering som varje individs ämnesomsättning (metabolism) genomgår under fosterutvecklingen och hos foster.16 Dessa genetiska och epigenetiska förändringar har permanenta inflytanden på framtida sjukdomsrisk och hälsa. Forskning visar att överdriven viktuppgång hos modern under den prenatala perioden (innan födsel), särskilt under dem första 20 veckorna, är en riskfaktor för utveckling av övervikt hos barnet i tonåren. Födelsevikt är en användbar surrogat markör för fosternäring, både övernäring och undernäring under fostrets liv kan leda till fetma senare i livet.17,18 En hög födelsevikt har förknippats med högre risk för fetma, medan en låg födelsevikt har förknippats med hög andel kroppsfett, oberoende av BMI, och även mer bukfetma i vuxenåren.19

 

Hos spädbarn har man observerat att en snabb viktökning ökar risken för övervikt senare i livet. Den typ av energigivande näring som konsumeras av modern under graviditeten och under amningsperiod kan orsaka metabola komplikationer för barnet i framtiden.20 Längre amningsperiod har associerats med lägre risk för övervikt senare i livet.21 Orsaken till detta är okänd.

 

Ungdomsåren är en utvecklingsperiod som är särskilt känslig eftersom att hormonella förändringar leder till accelererad tillväxt av organ och proliferation av flera sorters vävnader och celler, vilket leder till bland annat kraftigare produktion av fettvävnad. Forskning har även visat att åldersdebuten för puberteten kan påverka risken för fetma, att infalla i puberteten i tidig ålder är associerat med fetma senare i livet.22

 

 

Riskfaktorer för fetma

De viktigaste drivkrafterna för den plötsliga fetmaepidemin är stort födointag och stillasittande livsstil. Som vi tidigare nämnt orsakar positiv energibalans under en längre period till viktökning. Sökandet efter specifika gener som orsakar fetma har resulterat i identifiering av olika monogena (mutation av en enda gen) former av fetma. Mutationer i en gen som heter MC4R leder till rubbad mättnadskänsla samt aptitnivåer och står för 2-5 % av fetmaepidemin, mutationen orsakar kraftig fetma i tidig vuxenålder. Denna gen kodar för ett protein som heter melanokortin-4 receptorn, detta protein finns i den del av hjärnan som kallas hypotalamus och även i fettvävnaden. En annan känd gen som är associerad med fetmautveckling är FTO-genen som ibland genomgår mutationer, mutationen orsakar i sin tur överuttryck av två avlägsna gener (IRX3 och IRX5) i vår arvsmassa, mutationer i dessa två gener uppstår alltså sekundärt till mutation i FTO genen och IRX3 och IRX5 är två gener som bidrar till fetmautvecklingen. Vid överaktivering av dessa gener omvandlas bruna fettceller (brown adipocytes) till en mer ogynnsam sort, nämligen vita fettceller (white adipocytes), antalet bruna fettceller (brown adipocytes) minskar och kroppen blir av med sin förmåga att förbränna energi via termogenes (värmeutveckling), kroppen blir dessutom sämre på att hantera höga nivåer av blodfetter (lipider). Båda normalviktiga och överviktiga individer har en större andel vita fettceller än bruna, det var rätt nyligen som man upptäckte att vuxna individer även har bruna fettceller. Individer med mutationer i dessa gener utgör en kraftig minoritet utav alla individer med fetma, vilket förklarar varför den rådande fetmaepidemin inte beror på förändringar i arvsmassan (genomet). Det är mer troligt att fetma resulterar från en interaktion mellan gener som gör en mer mottaglig för utvecklandet av fetma och livsstils faktorer.

 

En högkvalitativ diet (definieras som en balanserad kost av ämnen där 10-20% av energi erhålls från proteiner, <30% från blodfetter (lipider) och 50-55% från kolhydrater) minskar risken för utveckling av fetma och viktökning. Konsumtion av frukt, nötter, grönsaker, fullkorn och yoghurt bidrar även till metabola förbättringar och viktnedgång. Hög konsumtion av sockerdrycker, chips, pommes fries, bearbetat kött, kommersiellt bakade varor, transfetter, raffinerad korn, snabba kolhydrater och tillsatta sockerarter har associerats med viktökning och utveckling av typ 2 diabetes. Studier har visat att konsumtion av komplexa kolhydrater (kolhydrater som tar lång tid att bearbeta, t ex kornbröd, spannmål och grönsaker) och hälsosam föda med lågt glykemiskt index (GI, ett mått på livsmedlets effekter på blodsockervärden) minskar risken för fetmautveckling.23

 

 

Fetma-relaterade komplikationer och mortalitet 

Fetma är kopplat till flera sjukdomar och tillstånd men de sjukdomsområden som studerats flitigast för personer med fetma är hjärt-kärlsjukdomar och metabola sjukdomar som insulinresistens, metabola syndromet och typ 2 diabetes, numera undersöks även sambandet mellan fetma och andra sjukdomar som cancer, psykisk hälsa och kognition.25,26

 

Epidemiologisk forskning om fetma relaterade komplikationer är begränsad av flera anledningar. En svårighet som uppstått i internationella studier har varit att definiera de med ”normal vikt” (referensgruppen). Riktlinjer menar att BMI 18,5-25 kg/m2 är förenligt med lägst risk för fetmaorsakade komplikationer, men en metaanalys inkluderade material från 189 olika länder (totalt 4 miljoner individer inkluderades) där BMI mellan 20-25 kg/m2 var associerat med lägre risk för död medan individer med lägre BMI nivåer hade högre risk för prematur död.27 Många internationella studier som undersöker sambandet mellan fetma i dem olika populationerna och risken för allvarliga komplikationer inkluderar individer från alla kontinenter, och dessa visar upprepade positiva associationer mellan fetma och många kroniska och åldersrelaterade sjukdomar, dessa komplikationer tros utvecklas eftersom att personer med fetma oftast utvecklar insulinresistens, högt blodtryck (hypertoni), förhöjda blodfetter (hyperkolesterolemi), metabola syndromet och typ 2 diabetes. En annan metaanalys från 195 länder som studerat förändringar i insjuknandet av hjärt-kärlsjukdomar under 25 års tid visade att fetma var associerat med en 70 % högre risk för hjärt-kärlsjukdomar och 60 % av de individer som dog i hjärt-kärlsjukdomar var åtminstone överviktiga.28 En intressant studie visade att kraftiga fluktuationer i BMI var förknippat med ökad risk för kranskärlsjukdom.29

 

Bakomliggande biologiska mekanismer till utveckling av fetma 

Som tidigare nämnts avgörs kroppsvikt och fetma genom ett komplicerat samspel mellan genetik, miljö och psykosociala/socioekonomiska faktorer som inverkar på födointag, energiförbränning och fettansamling genom flera fysiologiska mediatorer.

 

Genetik och epigenetik

Forskare har även undersökt om BMI påverkas utav gener och några studier menar att ärftlighet står för 40–70% av en individs BMI. Det existerar elva sällsynta monogena (mutation av en enda gen) former av fetma, två exempel är mutationer i den del av vår arvsmassa som är ansvarig för produktion av ett hormon som heter Leptin, mutationer i denna del utav vårt DNA leder till felaktig produktion av aktivering, struktur och receptorer för hormonet Leptin, dessutom finns monogena former utav fetma som beror på mutationer i den delen av arvsmassan som är ansvarig för produktionen av ett annat protein, nämligen ett protein som heter melanokortin-4-receptorn (MC4R). MC4R är den vanligaste orsaken till monogen fetma och finns hos 2-5% av barnen med svår fetma.9 Fetma och typ 2 diabetes är en sjukdom som beror på polygena mutationer (flera muterade gener) där mutationer i arvsmassan leder till flera olika ohälsosamma förändringar och en alltmer vanlig forskningsstrategi för att upptäcka polygena mutationer som leder till ökad mottaglighet för fetma är studier där man undersöker hur sekvenseringen av olika delar utav arvsmassan (GWAS, WES, EWAS) är associerad med fetma, forskningsmetoderna identifierar varianter hur arvsmassan är sekvenserad.9 Mer än 300 loci (kromosomlokalisationer med muterade gener) har identifierats med GWAS.9 GWAS och en senare teknik, Exome sekvensering (WES, sekvenser av enbart proteinkodande delar av DNA) gör det möjligt att identifiera nya molekylära mål och förbättra risk prediktionen. Dessutom kan miljön inverka på genuttrycket utan modifieringar av generna, detta kallas epigenetiska förändringar och epigenetiska associations studier (EWAS) har visat att effekten av exponering till olika miljöer mellan prenatal och postnatala perioden kan påverka ämnesomsättningen i framtiden.30

 

Genom att studera genetiska olikheter mellan individer med fetma och normalvikt kan forskare hitta unika genetiska förändringar som förhoppningsvis leder till ökad förståelse om sjukdomsmekanismer som i sin tur kan leda till nya metoder för behandling och förebyggande av fetma. Forskning om särskilda fetmaformer där enskilda mutationer (singelmutationer) är orsaken till fetmautveckling har genererat oerhörd kunskap om biologin bakom obesitas. Genom att identifiera enstaka mutationer som är kopplade till obesitas och därefter kartlägga de molekylära konsekvenserna av mutationen i den enskilda genen så ökar vi vår förståelse om obesitas och dess bakomliggande orsaker, även om en väldigt liten andel utav alla med fetma har dessa mutationer. Detta var en utav de första forskningsstrategierna för att identifiera gener som är förknippade med BMI. Resultat visade att gener som kodar hormonet Leptin (Lep) och dess molekylära receptor (Lepr), och proteinerna Melanocortin 4 receptorn (MC4R) och pro-opiomelanocortin (POMC) reglerar kroppsvikt genom att reglera funktioner i hjärnan. Den första genen som GWAS forskning identifierade var den omtalade FTO genen.31,32 Vi börjar gradvis förstå hur FTO genen reglerar fetma genom reglering av aptit, termogenes (värmeutveckling i våra celler), transformation från vita fettceller (white adipocytes) till beige fettceller (beige adipocytes), processen leder till en förändring från vita fettceller till bruna fettceller kallas adipocyt browning (kom ihåg att bruna fettceller är dem som har flera hälsofrämjande funktioner och som utgör en extremt liten andel av vår totala fettmassa). Som tidigare nämnts orsakar mutationer i FTO genen överuttryck av intilliggande generna IRX3 och IRX5.33 GWAS har utöver FTO genen identifierat flera andra genvarianter som är kopplade till fetma, högt BMI och hög kvot mellan midja till stuss (WHR). 34,35

 

Vår arvsmassa är känslig för förändringar i miljön, t ex kost och fysisk aktivitet och många andra intryck. Dessa stimuli kan leda till förändringar i arvsmassan som sedan ärvs vidare. Epigenetiska förändringar ser olika ut i kroppens olika celler, vävnader och tidsperioder, vilket gör det extra svårt att studera epigenetiska förändringar. Epigenetiska studier har inte kunnat påvisa att de förändringar som sker i vissa gener är orsaken till utveckling av fetma, det är möjligt att dessa förändringar är en konsekvens av fetma.36

 

 

Fettvävnad (adipositas)

Kroppen består utav två typer av fett, vit fettvävnad (white adipose tissue) och brun fettvävnad (brown adipose tissue), dessa två fettvävnader har en betydande roll i monitorering och reglering av kroppens energibalans.37 Det existerar även en tredje typ av fett som kallas beige fettceller (beige adipocytes), dessa efterliknar bruna fettceller till viss del men finns bland vit fettvävnad till skillnad från bruna fettceller som är lokaliserad kring särskilda regioner som under våra nyckelben och skulderblad. Anledningen till bruna- och beige fettcellers värmeutvecklingsförmåga tros vara ett protein som heter UCP-1 som existerar i membranet på den organell som skapar energi (mitokondrierna, cellens kraftverk) i dessa fettceller. Den bruna fettvävnaden verkar ha en förmåga att förbränna större mängder energi än vita fettceller, dvs. att bruna fettceller bidrar till energiutgifterna genom att öka termogenesen som leder till optimering av kemiska reaktioner och upprätthåller dessutom kroppstemperaturen. Det finns rikligt med brun fettvävnad hos nyfödda barn som är lokaliserad kring nyckelbenen, hjärtat, njurarna, kring den stora kroppspulsådern (aorta), bukspottskörtel (pankreas) och luftröret. Antalet bruna fettceller minskar med ålder men existerar i små mängder även hos äldre individer. Brun fettvävnad (brown adipose tissue) har en negativ korrelation till BMI och dess betydelse för utvecklingen av fetma är fortfarande okänt. Forskare hoppas att en dag kunna aktivera bruna fettceller via läkemedel för att öka energiutgifterna och på så vis skapa en negativ energibalans och viktnedgång. Det är fortfarande okänt vad överaktivering utav dessa fettceller hade inneburit hos människor men kraftig aktivering av kroppens energiproduktion kan troligtvis orsaka en del komplikationer. Vit fettvävnad (white adipose tissue) är den mest förekommande fettvävnaden hos människor och anses numera vara ett hormonellt organ eftersom att vävnaden har fler roller än energilagring. Den vita fettvävnaden utsöndrar flera bioaktiva substanser som på medicinskt språk kallas adipocytokiner och adipokiner som är signalämnen och dessa leder till aktivering av andra funktioner, bland annat mild kronisk inflammation i hela kroppen. Studier har även visat att lokalisation av fettvävnaden i kroppen är avgörande för hur aggressiv den metabola sjukdomen är, många individer ackumulerar subkutan fettvävnad (subcutaneous adipose tissue) som finns under vår hud och visceral fettvävnad (visceral adipose tissue) som finns kring våra bukorgan framförallt kring lever och bukspottskörtel som är två av huvudreglerande organ för ämnesomsättningen. Individer med visceral fettvävnad har dessutom en högre grad av ektopiskt fett (fett som omger vitala organ och strukturer). Ektopiskt fett har fått sitt ord från att fetter lägger sig på fel ställen, många patienter som lider utav övervik eller fetma har ektopiskt fett som kan ansamlas runt vår hjärtmuskel, kring våra stora blodkärl och i bukorganen. Ektopiskt fett bildas när volymen av subkutan fettvävnad överstiger kroppens kapacitet att lagra fett under huden vilket tros resultera i förflyttning av subkutana fettceller med höga halter fria fettsyror (triglycerider) till bukorganen, stora blodkärl och hjärtat. Den ektopiska fettvävnaden tros vara väldigt metabolt aktiv och det faktum att denna fettvävnad lägger sig kring våra kärl och har en stor metabol aktivering där tros orsaka accelererad åderförfettning (ateroskleros).

 

Metabola och fysiologiska effekter

Fettceller syntetiserar många hormoner och proteiner som påverkar kroppen, utsöndringshastigheten beror på fördelningen och mängden av fettvävnad i kroppen. Fettcellerna utsöndrar proteiner som har särskilda egenskaper som bidrar till aktivering av inflammationssystemet, inflammatoriska celler som heter makrofager aktiveras och attraheras till fettvävnaden, när dessa celler hamnar i fettvävnaden tros de ha en reglerande funktion för fettvävnaden, men högre andel inflammatoriska celler i fettvävnad är associerad med ett kraftigare inflammatoriskt tillstånd. Attraktionen av dessa inflammatoriska celler är en konsekvens av utsöndringen av proteiner (adipokiner) från fettcellerna. Detta tillstånd kan bidra till insulinresistens och fetma. Förbränning av fetter (triglycerider) inuti fettceller leder till frisättning av fria fettsyror, vilket sedan transporteras ut i blodet till olika celler och vävnader där de är metaboliskt användbara. Koncentrationen av fria fettsyror i blodet är förhöjd hos individer med fetma vilket reflekterar den förstorade fettvävnaden hos dessa individer. Blodfetter (lipider) finns även i andra vävnader än endast fettvävnad. Ackumulering av mellanprodukter från fettmetabolism (e.g ceramides) som är en toxisk biprodukt ansamlas i fettcellerna och leder till fettförgiftning (lipotoxicitet), en ohållbar miljö uppstår i cellen (cellulär dysfunktion) vilket leder till att cellen till slut går under. (programmerad celldöd). Förhöjda nivåer av blodfetter (fria fettsyror), inflammatoriska signaleringsämnen (adipokiner) och fettförgiftning (lipotoxicitet) i insulinkänslig vävnad (skelettmuskulatur, lever och fettvävnad) bidrar till utvecklingen av det som kallas insulinresistens vilket innebär försämrad signalering och signaleringssvar när celler och olika vävnader exponeras för proteinet insulin som är avgörande i människans metabolism. Fettvävnad utsöndrar flera essentiella hormoner som registrerar och reglerar energibalansen i kroppen, insulin-growth factor 1 (IGF-1) är en utav dessa hormoner som fungerar som ett kroppseget tillväxthormon som dessutom kan orsaka ökad risk för särskilda cancertyper. Fetma och övervikt leder även till aktivering av det ofrivilliga autonoma nervsystemet som kan leda till sjukdomar, bland annat hypertoni. Fettvävnaden reglerar kroppens energinivåer genom lagring och förbränning av energiladdade molekyler, t ex fetter och socker. Vid negativ energibalans aktiveras dessa celler och börjar förbränna dessa energidepåer.

 

 

Bedömning av fetma 

BMI är inte helt optimalt mätverktyg för uppskattning av fettmassa då det inte generar ett perfekt index av total fettmassa och urskiljer inte mellan subkutan fettvävnad och bukfetma, men BMI är en mycket stark prediktor för kardiovaskulär risk och enkelt att beräkna, därav baseras i princip alla kardiovaskulära-metabola studier på BMI som klassificering för graden av fetma.38 Först när vi inkluderar kvoten mellan midja och stuss (WHR, waist-to-hip ratio) och midjemått i beräkningen med BMI kan vi bedöma om bukfetma (visceral fetma) eller subkutan fetma (under huden) föreligger. Detta förstärker ytterligare prediktionsförmågan för framtida kardiovaskulär sjukdom. Vid bedömning av fetma bör doktorn även kontrollera blodtryck, blodfetter (lipidstatus), faste-glukos (fP-glukos) och långtidssocker (HbA1c). Mer avancerade diagnostiska metoder baseras på bilddiagnostik, t ex densitometri (DXA, bentäthetsmätning) och andra röntgen metoder, dessa metoder används primärt i forskningssammanhang.

 

 

Tabell 1. Midjemått och risk för fetmarelaterade komplikationer enligt WHO.
 Ökad riskPåtagligt ökad risk
Kvinnor≥ 80 cm≥ 88 cm
Män≥ 94 cm≥ 102 cm

 

 

Förebyggande faktorer mot fetma 

Hälsosam kost (DASH dieten, Medelhavskost, RESMENA dieten och LCHF) och fysisk aktivitet skapar en negativ energibalans och leder till viktnedgång samt långvarig viktkontroll, dessa beståndsdelar är effektivast (bortsett från obesitaskirurgi) som prevention mot fetma. Interventionen bör börja så tidigt som möjligt, studier indikerar att vi kan börja så tidigt som under graviditeten. Forskning på gravida kvinnor med diabetes visar att ökad fysisk aktivitet, förbättrad kost, bättre blodsockerkontroll och rådgivning för farmakologisk behandling mot diabetes under graviditeten för att optimera metabola förhållanden, ledde till bättre välmående hos fostret.39 Studier som undersökt om ökad fysisk aktivitet och hälsosam kost hos barn <2 år har däremot visat att det inte har en förebyggande effekt mot framtida fetma. Studier har obesvarat hos barn i ungdomsåren att ökad utbildning och förståelse för kost och motion samt mer skolidrott och bättre skolmat hade en risk reducerande effekt för utvecklingen av fetma i framtiden. Flera forskare tror att förebyggande mot fetma kräver flera metoder och angreppspunkter.

 

 

Behandling mot fetma 

Nuvarande behandling mot fetma är inriktad på viktminskning via riskbaserade kliniska riktlinjer där sjukvården strävar efter viktnedgång och förbättrad metabol status med hjälp av livsstilsinterventioner, kostförändringar och motion som förstahandsval följt av medicinering eller fetmakirurgi (obesitaskirurgi) i utvalda fall. Flera riktlinjer har utvecklats i USA, Storbritannien och Europa som verktyg för sjukvårdspersonal för att behandla individer med fetma. Det finns stora variationer i behandlingssvar och behandlingsstrategier mot viktnedgång och flera studier har inte kunnat visa långvariga effekter och många interventioner kanske inte är effektiva för att bibehålla viktminskningen.

 

Måttlig viktminskning, definierad som 5-10% viktminskning i förhållande till baslinjevikt är associerad med en kliniskt meningsfull förbättring av metabola riskfaktorer hos individer med fetma.40,41 Viktnedgång med 5 % från baslinjevikt leder till förbättrad funktion av de celler som utsöndrar insulin och registrerar blodsockernivåerna och energibalansen i kroppen (beta-cellerna). Dessa celler är lokaliserade i bukspottskörteln, men 5-10% viktnedgång leder dessutom till ökad känslighet för insulin i levern och vår skelettmuskulatur.42 Studier har visat att individer som har fetma och ett annat tillstånd som heter nedsatt sockertolerans (IGT, impaired glucose tolerance) som behandlades med intensiv livsstilsintervention hade en genomsnittlig viktminskning på 5.6 kg efter 2.8 års behandling och 58 % lägre risk för typ 2 diabetes.43 Obesitaskirurgi resulterar i ca 15-30% viktnedgång från baslinjevikt hos patienter med svår fetma och leder dessutom till återgång av typ 2 diabetes i många fall. 44-46 Individer som genomgått obesitaskirurgi har kraftigt reducerad risk för död och flera metabola riskfaktorer förbättras omedelbart efter ingreppet.46

 

 

Livsstilsinterventioner 

Vissa livsstilsinterventioner ämnar till att förändra individens beteende som förhoppningsvis leder till en mer hälsosam livsstil, detta anses vara en viktig komponent för viktminskning.47 En metaanalys demonstrerade att beteendeförändringar såsom ökad förståelse och självmonitorering av födointag, ätbeteenden och beteendeförändringar som leder till ökat medvetande om ”triggers” som startar hungerkänslan, ökad förståelse för konsekvenserna av övernutrition och hur vissa belöningssystem i hjärnan fungerar. Vissa studier har undersökt alla dessa interventioner och noterade att studiedeltagarna förlorade ca 3kg i vikt i genomsnitt, interventionen var inte särskilt hållbar på lång sikt för majoriteten utav studiedeltagarna men ett antal studiedeltagare svarade väldigt bra på behandlingen.

 

 

Kost

Kostbehandling för hantering av kroppsvikt har testats noggrant i kliniska prövningar de senaste 20 åren. Negativ energibalans genom begränsat kaloriintag leder till viktnedgång och i princip baseras de flesta kostregimer på reducerat kaloriintag. En begränsning med 1200 kcal per dag för kvinnor och 1500 kcal per dag för män rekommenderas generellt för viktnedgång och för att bevara viktminskningen. Intressant nog kan personer även gå ner i vikt genom att förbättra hela den övergripande näringskvaliteten (Medelhavskost) i födan utan en direkt energibegräsning och detta leder också till viktnedgång.48 I en metaanalys av som studerade många olika populära dieter framkom det att lågt kolhydratsintag (low-carbohydrate diets) producerade en viktnedgång på 7.25 kg efter 12 månaderna jämfört med 7.27 kg på en diet baserad på lågt fettintag (low-fat diets).49 Däremot finns det stora inter-individuella variationer i viktminskningen för varje diet, vissa individer kan gå upp i vikt medan andra förlorar vikt på samma diet. De kända dieter som är möjliga att använda för att uppnå viktnedgång kallas Medelhavskosten (the Meditteranean diet), DASH och RESMENA dieterna, dessa har gemensammt att dieten är baserade på lågt kaloriinnehåll. Dieter som är baserade på låga fetthalter (low-fat diets) är associerade med lägre nivåer av en särskild typ blodfetter (LDL-cholesterol, low-density lipoprotein) medan dieter med högre fettintag (high-fat diets) är associerade med förändrade nivåer av andra sorters blodfetter (lägre halter triglycerider och högre nivåer HDL-cholesterol), intressant nog syns endast dessa förändringar momentant, efter ett tag återgår blodfetterna till sina tidigare värden när viktnedgången har nått sin högsta punkt och individen börjar plana ut i viktnedgången.50 I de studier där deltagarna bevarade en långvarig viktnedgång visade det sig att högt proteinintag, födor med lågt glykemiskt index (GI, ett mått på hur kolhydrater i ett livsmedel påverkad blodsockernivån) och lågt fettintag var mest effektivt.50

 

Hälsosamma dieter
DASH dietenEn kost som betonar vikten av frukt, grönsaker och fullkorn snarare än raffinerade korn. Fettfria eller magra mejeriprodukter, fisk. bönor, nötter och vegetabiliska oljor ingår, men livsmedel med höga halter mättade fetter, tropiska oljor (som kokosnötolja), sockersötade drycker och godis bör begränsas.
MedelhavsdietenMedelhavsdieten betonar att man främst äter växtbaserade livsmedel, som frukt och grönsaker, fullkorn, baljväxter och nötter. Smör ersätts med hälsosamma fetter som olivolja. Örter och kryddor används som smakämnen istället för salt. Rött kött begränsas till fåtals gånger i månaden. Fisk och kyckling åtminstone två gånger i veckan. Konsumtion av rött vin i måttliga mängder är valfritt.
RESMENA dietenEn variant av Medelhavsdieten som betonar intaget av frukt och/eller grönsaker med höga halter antioxidanter och flera mindre måltider per dag.
LCHFLCHF betonar vikten av låga halter kolhydrater och mejeriprodukter med höga fetthalter. Dieten rekommenderar ökat intag av kött, ägg, rotfrukter, nötter, bär och naturligt fett

(t ex smör), samt minskat intag av pasta, ris, potatis, öl, socker, bröd och frukt.

 

 

Fysisk aktivitet

Stillasittande personer och individer med fetma rekommenderas att gradvis öka aerobisk fysisk aktivitet, t ex rask promenad >150 minuter per vecka. Detta har hälsovinster helt oberoende av viktnedgången. Vissa forskare tror att fysisk aktivitet minskar mängden av den mer ogynnsamma fettvävnaden, dvs. bukfetma (visceral adipose tissue) och ektopiskt fett (ectopic fat, fettvävnad kring bukorganen, hjärta och blodkärl). För att uppnå långvarig viktminskning krävs 60-90 minuter träning per dag. Look AHEAD är en välkänd studie som studerat intensiv livsstilsintervention (ökad fysisk aktivitet och minskad kaloriintag) hos individer med typ 2 diabetes och fetma, vilket visade att flera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom förbättrades signifikant redan efter första året, därefter stiger riskfaktorerna successivt allt eftersom men efter 4 år var riskfaktorerna fortfarande längre än ursprungsläget. Look AHEAD studien undersökte dessutom effekten av livsstilsintervention på hjärt-kärlsjukdomar och död, studien demonstrerade att ökad fysisk aktivitet och sänkt kaloriintag inte hade en effekt på total överlevnad efter 8 års uppföljning.51 Det finns hittills ingen bevisad skillnad mellan olika sorters träningsformer (aerobisk vs motståndsträning vs högintensiv vs lågintensiv träning) vad gäller den totala viktminskningen. Resultaten från Look AHEAD var debatterats en hel del och ökad fysisk aktivitet rekommenderas fortfarande.

 

Läkemedelsbehandling mot fetma 

Läkemedel för behandling mot fetma är godkänt som tillägg till kost- och motionsbehandling i vissa länder, däremot är det inte godkänt för användning under graviditet eller hos yngre individer i flertalet länder.40 Användning av dessa läkemedel bör reserveras för patienter med svår fetma eller högriskfetma, dvs. BMI >27 kg/m2 med stor samsjuklighet.40 Läkemedel förskrivs oftast till patienter som tidigare försökt gå ner i vikt genom motion och förbättrad kost. Än så länge finns ingen ideal medicin mot fetma. De läkemedel som finns tillgängliga mot fetma varierar i olika länder. Utvecklingen av fetmaläkemedel har kantats av farliga biverkningar och därav har flera preparat dragits tillbaka från marknaden. Majoriteten utav läkemedel som identifierats mot fetma har centralstimulerande mekanismer dvs, effekter mot signaleringssystemet i hjärnan och fungerar som aptitsänkare genom reglering av adreno-, dopamin- och serotoninreceptorer i hjärnan. Detta orsakade biverkningar i form av psykiatriska sjukdomar, hjärt-kärlsjukdomar och beroendeutvecklingen till preparaten. Första läkemedlet mot fetma lanserades under 1930-talet, ett läkemedel som heter 2,4-Dinitrophenol (DNP) som orsakade viktminskning genom att höja kroppstemperaturen via ökad aktivering av mitokondrierna i kroppen (cellernas kraftverk), detta drogs tillbaka av amerikanska läkemedelsverket (FDA) 1938 pga dödsfall. I Sverige finns endast ett godkänt och rabatterat läkemedel mot fetma, substansen heter Orlistat. Läkemedlet fungerar genom att binda till enzymer (proteiner) i mag-tarmkanalen och hindrar enzymerna från att bryta ner fett till mindre beståndsdelar i tarmen vilket leder till minskat upptag av blodfetter (fria fettsyror och glycerol). Studier har visat att 30 % av fettet som konsumeras absorberas inte utav kroppen vid pågående behandling med Orlistat. Preparatet säljs receptfritt i lägre doser. Läkemedlet har bättre effekt för viktnedgång än kost och motion fast mindre effektivt än fetmakirurgi. Mysimba är ett läkemedel som nyligen godkänts för viktnedgång hos individer med högt BMI som inte uppnått tillräcklig viktminskning på kost och motion. Läkemedlet är ett kombinationspreparat som påverkar framförallt en region i hjärnan som kallas nucleus arcuatus där det verkar genom att hämma olika receptorer för signaleringsämnen som dopamin, noradrenalin och mu-opioidreceptorn. Mysimba orskar även gynnsamma effekter med avseende på flertalet kardiovaskulära riskfaktorer fast individer som inte går ner i vikt riskerar att utveckla en blodtrycksförhöjning. Det finns flera kontraindikationer till behandling med Mysimba. En substans som heter liraglutid som används i läkemedlet Victoza mot typ 2 diabetes är även godkänt för behandling av fetma och ges då i högre doser under namnet Saxenda.

Saxenda har samma behandlingsindikationer som Mysimba men är ett hormon som heter glukagonliknande peptid-1-analog (GLP-1-analog) som reglerar aptiten genom att öka känsla av mättnad samt genom ökad utsöndring av insulin och minskad utsöndring av hormonet glukagon som sänker faste-glukos och sockerhalterna efter födointag (postprandiellt glukos). Substansen har dessutom gynnsamma effekter på total överlevnad och hjärt-kärlsjukdomar.

 

Obesitaskirurgi (bariatriskkirurgi alt fetmakirurgi)

Bariatrisk kirurgi, även känd som viktreducerande kirurgi eller obesitaskirurgi, har snabbt antagits som behandlingsalternativ för svår fetma och detta har ökat med tillkomsten av laparoskopiska procedurer (titthålskirurgi) som kortare ner ingreppen och medför lägre risk för komplikationer. Behandlingsindikationen är BMI > 40 kg/m2 eller en BMI > 35 kg/m2 med annan samsjuklighet, såsom högt blodtryck (hypertoni) eller rubbade blodfetter (dyslipidemi). Patienter med pre-diabetes (förstadiet till diabetes) eller nydebuterad diabetes kan opereras vid BMI 30-35 kg/m2.46 Bariatrisk kirurgi kan även utföras på ungdomar som är kraftigt överviktiga. Det finns en rad olika ingrepp och tekniker som resulterar i varierande grad av viktminskning och varje teknik har sina egna risker och fördelar som måste övervägas noggrant med patienten.45,46 Den välkända svenska studien Swedish Obese Subjects (SOS) noterade en kraftigt minskad risk för hjärtinfarkt och cancer hos patienter som genomgått obesitaskirurgi. Studier som jämfört kirurgisk behandling mot intensiv medicinsk behandling för fetma och typ 2 diabetes har konsekvent visat större förbättringar av blodsockernivåerna och fetma-relaterade komplikationer i den kirurgiskt behandlade gruppen. Även flera andra sjukdomar förbättrades, t ex typ 2 diabetes och sömnapné. Under studiens uppföljningsperiod noterades en lätt återkomst av kroppsmassan men fortfarande lägre än baslinjevikten. Blodsockernivåerna förbättras markant hos patienter med fetma och typ 2 diabetes. Observationella studier noterar att obesitaskirurgi är överlägsen intensiv medicinsk behandling för att reducera risken för makrovaskulär och mikrovaskulära komplikationer (hjärtinfarkt, stroke, njursvikt, retinopati och neuropati). Återgången av typ 2 diabetes vid obesitaskirurgi beror sannolikt på viktnedgången men det finns även flera hormoner som vanligtvis frisätts från mag-tarmkanalen som stiger efter obesitaskirurgi och har gynnsamma effekter på metabolismen, t ex glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), peptide YY (PYY) och Ghrelin.52 Vissa patienter har svårt att anpassa sig till de enorma omställningarna i födomängd och typen av mat som patienter måste konsumera efter proceduren. Livslång ersättningsbehandling med vitaminer och mineraler är nödvändig efter ingreppen. Återkommande komplikationer såsom plötslig och kraftig aktivering av nervssystemet resulterar i blodtrycksfall och blodsockerfall precis efter födointag (gastric dumpingsyndrome), sura uppstötningar (gastroesofageal reflux) och lågt blodsocker (hypoglykemi) kan vara mycket besvärande och utmanande att behandla. Att återfå vikten långt efter operation är också ett problem.

 

 

 

 

Referenser

 

  1. Martinez JA. Body-weight regulation: causes of obesity. Proc Nutr Soc. 2000;59(3):337-345.
  2. Heymsfield SB, Ebbeling CB, Zheng J, et al. Multi-component molecular-level body composition reference methods: evolving concepts and future directions. Obes Rev. 2015;16(4):282-294. doi:10.1111/obr.12261.
  3. Seabolt LA, Welch EB, Silver HJ. Imaging methods for analyzing body composition in human obesity and cardiometabolic disease. Ann N Y Acad Sci. 2015;1353(1):41-59. doi:10.1111/nyas.12842.
  4. Fosbøl MØ, Zerahn B. Contemporary methods of body composition measurement. Clin Physiol Funct Imaging. 2015;35(2):81-97. doi:10.1111/cpf.12152.
  5. Javed A, Jumean M, Murad MH, et al. Diagnostic performance of body mass index to identify obesity as defined by body adiposity in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Obes. 2015;10(3):234-244. doi:10.1111/ijpo.242.
  6. Després J-P. Body fat distribution and risk of cardiovascular disease: an update. Circulation. 2012;126(10):1301-1313. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.067264.
  7. PhD JRCM, PhD SCM, PhD EJJ, et al. A Pooled Analysis of Waist Circumference and Mortality in 650,000 Adults. Mayo Clinic Proceedings. 2014;89(3):335-345. doi:10.1016/j.mayocp.2013.11.011.
  8. Pigeyre M, Yazdi FT, Kaur Y, Meyre D. Recent progress in genetics, epigenetics and metagenomics unveils the pathophysiology of human obesity. Clin Sci. 2016;130(12):943-986. doi:10.1042/CS20160136.
  9. van der Klaauw AA, Farooqi IS. The Hunger Genes: Pathways to Obesity. Cell. 2015;161(1):119-132. doi:10.1016/j.cell.2015.03.008.
  10. MacLean PS, Higgins JA, Giles ED, Sherk VD, Jackman MR. The role for adipose tissue in weight regain after weight loss. Obes Rev. 2015;16 Suppl 1(S1):45-54. doi:10.1111/obr.12255.
  11. Leibel RL, Seeley RJ, Darsow T, Berg EG, Smith SR, Ratner R. Biologic Responses to Weight Loss and Weight Regain: Report From an American Diabetes Association Research Symposium. Diabetes. 2015;64(7):2299-2309. doi:10.2337/db15-0004.
  12. Yang L, Colditz GA. Prevalence of Overweight and Obesity in the United States, 2007-2012. JAMA Intern Med. 2015;175(8):1412-1413. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2405.
  13. Nazare J-A, Smith JD, Borel A-L, et al. Ethnic influences on the relations between abdominal subcutaneous and visceral adiposity, liver fat, and cardiometabolic risk profile: the International Study of Prediction of Intra-Abdominal Adiposity and Its Relationship With Cardiometabolic Risk/Intra-Abdominal Adiposity. Am J Clin Nutr. 2012;96(4):714-726. doi:10.3945/ajcn.112.035758.
  14. Finkelstein EA, Khavjou OA, Thompson H, et al. Obesity and severe obesity forecasts through 2030. Am J Prev Med. 2012;42(6):563-570. doi:10.1016/j.amepre.2011.10.026.
  15. Kelly T, Yang W, Chen C-S, Reynolds K, He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes Relat Metab Disord. 2008;32(9):1431-1437. doi:10.1038/ijo.2008.102.
  16. Bryan Hanley JDMFAGSHCJBKSLHRMSMGLHKMFSEMVDB. Metabolic imprinting, programming and epigenetics – a review of present priorities and future opportunities. October 2010:1-25.
  17. Dearden L, Ozanne SE. Early life origins of metabolic disease: Developmental programming of hypothalamic pathways controlling energy homeostasis. Front Neuroendocrinol. 2015;39:3-16. doi:10.1016/j.yfrne.2015.08.001.
  18. Lin X, Lim IY, Wu Y, et al. Developmental pathways to adiposity begin before birth and are influenced by genotype, prenatal environment and epigenome. BMC Med. 2017;15(1):50. doi:10.1186/s12916-017-0800-1.
  19. Labayen I, Ruiz JR, Vicente-Rodríguez G, et al. Early life programming of abdominal adiposity in adolescents: The HELENA Study. Diabetes Care. 2009;32(11):2120-2122. doi:10.2337/dc09-0983.
  20. Druet C, Stettler N, Sharp S, et al. Prediction of childhood obesity by infancy weight gain: an individual-level meta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012;26(1):19-26. doi:10.1111/j.1365-3016.2011.01213.x.
  21. Arenz S, Rückerl R, Koletzko B, Kries von R. Breast-feeding and childhood obesity—a systematic review. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28(10):1247-1256. doi:10.1038/sj.ijo.0802758.
  22. Prentice P, Viner RM. Pubertal timing and adult obesity and cardiometabolic risk in women and men: a systematic review and meta-analysis. Int J Obes (Lond). 2013;37(8):1036-1043. doi:10.1038/ijo.2012.177.
  23. ScD DDKT, ScD MC, MD PJEM, MD PDSL, MD PWW, MD PFBH. Articles Effect of low-fat diet interventions versus other diet interventions on long-term weight change in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. October 2015:1-12. doi:10.1016/S2213-8587(15)00367-8.
  24. Cornier M-A, Marshall JA, Hill JO, Maahs DM, Eckel RH. Prevention of overweight/obesity as a strategy to optimize cardiovascular health. Circulation. 2011;124(7):840-850. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.968461.
  25. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, et al. The effect of elevated body mass index on ischemic heart disease risk: causal estimates from a Mendelian randomisation approach. PLoS Med. 2012;9(5):e1001212. doi:10.1371/journal.pmed.1001212.
  26. Renehan AG, Soerjomataram I, Tyson M, et al. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries. Int J Cancer. 2009;126(3):692-702. doi:10.1002/ijc.24803.
  27. Global BMI Mortality Collaboration, Di Angelantonio E, Bhupathiraju S, et al. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet. 2016;388(10046):776-786. doi:10.1016/S0140-6736(16)30175-1.
  28. The GBD 2015 Obesity Collaborators. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017;377(1):13-27. doi:10.1056/NEJMoa1614362.
  29. Bangalore S, Fayyad R, Laskey R, DeMicco DA, Messerli FH, Waters DD. Body-Weight Fluctuations and Outcomes in Coronary Disease. N Engl J Med. 2017;376(14):1332-1340. doi:10.1056/NEJMoa1606148.
  30. van Dijk SJ, Tellam RL, Morrison JL, Muhlhausler BS, Molloy PL. Recent developments on the role of epigenetics in obesity and metabolic disease. Clin Epigenetics. 2015;7(1):66. doi:10.1186/s13148-015-0101-5.
  31. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007;316(5826):889-894. doi:10.1126/science.1141634.
  32. Scuteri A, Sanna S, Chen W-M, et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits. PLoS Genet. 2007;3(7):e115. doi:10.1371/journal.pgen.0030115.
  33. Claussnitzer M, Dankel SN, Kim K-H, et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. N Engl J Med. 2015;373(10):895-907. doi:10.1056/NEJMoa1502214.
  34. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015;518(7538):197-206. doi:10.1038/nature14177.
  35. Shungin D, Winkler TW, Croteau-Chonka DC, et al. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution. Nature. 2015;518(7538):187-196. doi:10.1038/nature14132.
  36. van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS, Members of EpiSCOPE. Epigenetics and human obesity. Int J Obes (Lond). 2015;39(1):85-97. doi:10.1038/ijo.2014.34.
  37. Giralt M, Villarroya F. White, brown, beige/brite: different adipose cells for different functions? Endocrinology. 2013;154(9):2992-3000. doi:10.1210/en.2013-1403.
  38. PhD FBO, PhD XSMM, MD CJL, PED SNB. Body Mass Index, the Most Widely Used But Also Widely Criticized Index: Would a Criterion Standard Measure of Total Body Fat Be a Better Predictor of Cardiovascular Disease Mortality? Mayo Clinic Proceedings. March 2016:1-13. doi:10.1016/j.mayocp.2016.01.008.
  39. Gillman MW, Oakey H, Baghurst PA, Volkmer RE, Robinson JS, Crowther CA. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on obesity in the next generation. Diabetes Care. 2010;33(5):964-968. doi:10.2337/dc09-1810.
  40. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. Pharmacological management of obesity: an endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):342-362. doi:10.1210/jc.2014-3415.
  41. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY COMPREHENSIVE CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR MEDICAL CARE OF PATIENTS WITH OBESITYEXECUTIVE SUMMARYComplete Guidelines available at https://www.aace.com/publications/guidelines. Endocr Pract. 2016;22(7):842-884. doi:10.4158/EP161356.ESGL.
  42. Magkos F, Fraterrigo G, Yoshino J, et al. Effects of Moderate and Subsequent Progressive Weight Loss on Metabolic Function and Adipose Tissue Biology in Humans with Obesity. Cell Metab. 2016;23(4):591-601. doi:10.1016/j.cmet.2016.02.005.
  43. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403. doi:10.1056/NEJMoa012512.
  44. Courcoulas AP, Belle SH, Neiberg RH, et al. Three-Year Outcomes of Bariatric Surgery vs Lifestyle Intervention for Type 2 Diabetes Mellitus Treatment: A Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2015;150(10):931-940. doi:10.1001/jamasurg.2015.1534.
  45. Dixon JB, O’Brien PE, Playfair J, et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(3):316-323. doi:10.1001/jama.299.3.316.
  46. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes – 5-Year Outcomes. N Engl J Med. 2017;376(7):641-651. doi:10.1056/NEJMoa1600869.
  47. Wadden TA, Webb VL, Moran CH, Bailer BA. Lifestyle modification for obesity: new developments in diet, physical activity, and behavior therapy. Circulation. 2012;125(9):1157-1170. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.039453.
  48. Mozaffarian D. Dietary and Policy Priorities for Cardiovascular Disease, Diabetes, and Obesity: A Comprehensive Review. Circulation. 2016;133(2):187-225. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018585.
  49. Johnston BC, Kanters S, Bandayrel K, et al. Comparison of weight loss among named diet programs in overweight and obese adults: a meta-analysis. JAMA. 2014;312(9):923-933. doi:10.1001/jama.2014.10397.
  50. MD GAB, PhD PWS-T. The Role of Macronutrient Content in the Diet for Weight Management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45(3):581-604. doi:10.1016/j.ecl.2016.04.009.
  51. The Look AHEAD Research Group. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: The look AHEAD study. Obesity. 2014;22(1):5-13. doi:10.1002/oby.20662.
  52. Nguyen KT, Korner J. The sum of many parts: potential mechanisms for improvement in glucose homeostasis after bariatric surgery. Curr Diab Rep. 2014;14(5):481. doi:10.1007/s11892-014-0481-5.

 

Lämna en kommentar