Introduktion #
Redan 1902 upptäcktes secretin – det första hormonet som reglerade den exokrina pankreasfunktionen. Efter att insulin identifierats uppstod även hypotesen om att metabolismen kunde regleras hormonellt via s.k. incretiner, vilka potentiellt kunde stimulera insulinsekretion på samma sätt som exkretiner reglerar exokrin funktion.
Radioimmunoassay och Incretineffekten
Med införandet av radioimmunoassay för insulin 1964 kunde man visa att oral glukosintag ger en kraftigare insulinrespons än en intravenös glukosinfusion. Detta fenomen, känt som incretineffekten, antydde att tarmen frisätter hormon(er) med insulinstimulerande egenskaper vid glukosupptag.
Upptäckten av GIP
År 1971 isolerade John Brown från Victor Mutts laboratorium i Stockholm ett 42 aminosyrors peptid från gristarmar, ursprungligen kallad gastric inhibitory polypeptide (GIP). Vid vidare studier, där en renad porcine GIP-preparation testades på människor, visade sig peptiden markant potentiera glukosstimulerad insulinsekretion. Därmed föreslogs en omdöpning till glucose-dependent insulinotropic polypeptide, vilket etablerade GIP som ett centralt incretin.
Incretiner och typ 2 diabetes
Trots de lovande resultaten visade studier på 1980-talet att GIP inte stimulerade insulinsekretion hos personer med typ 2-diabetes. Flera studier, däribland observationer av minskad incretineffekt efter oral glukosbelastning, indikerade att incretinverkan var kraftigt nedsatt hos dessa patienter. Detta initiala misslyckande med att öka insulinsekretionen via GIP försvagade intresset för incretinbaserade terapier, men antydde samtidigt att fler hormoner kan bidra till effekten.
Forskning visade att immunoneutralisation av GIP endast reducerade incretineffekten delvis, vilket talade för existensen av ytterligare insulinotropa peptider. Uppmärksamheten riktades mot de endokrina L-cellerna i tarmen, vilka producerar peptider som reagerar med anti-glukagonantikroppar.
Bland dessa identifierades glicentin, ett 69 aminosyrors peptid som innehåller hela glukagonsekvensen (positioner 33–61). Även om glicentin inte stimulerade insulinsekretion, visade fragmentet oxyntomodulin en svag insulinotrop effekt, dock med för låga cirkulerande nivåer för att vara fysiologiskt betydande.
Frågor om proglukagon och MPGF
Cellfria translationsstudier av islet-mRNA visade att den sanna proglukagonprekursorn är större än glicentin. Detta väckte frågan om vilka ytterligare peptidsekvenser – det så kallade major proglukagon fragmentet (MPGF) – som kan bidra till incretinverkan och hur dessa kan påverka insulinsekretionen.
Proglukagon och GLP-1: upptäckter och klinisk betydelse
I början av 1980-talet visade Joel Habener och kollegor, baserat på mRNA från anglerfiskens endokrina Brockmann-kroppar, att anglerfiskens proglukagon innehåller en glicentinliknande sekvens i N-terminalen samt en extra glucagonliknande sekvens i C-terminalen.
År 1983 identifierades de mammala proglukagonsekvenserna. Graeme Bell och hans team beskrev proglukagonsekvenserna hos både hamster och människa, medan andra laboratorier snabbt klargjorde sekvenserna för ko och råtta. Överraskande nog visade det major proglukagonfragmentet (MPGF) hos däggdjur två glucagonliknande peptidsekvenser, även om de deducerade peptiderna (proglukagon 72–107 och 126–160) inte visade någon insulinotrop aktivitet.
Upptäckten av GLP-1:s Insulinotropa Egenskaper
I kontrast till de inaktiva deducerade peptiderna visade endogent extraherat glucagonliknande peptid-1 (GLP-1) från human och porcin tarm, med hjälp av antikroppar, en kraftig insulinotrop effekt i en perfunderad pankreas.
Den endogena GLP-1-sekvensen motsvarade en avkortad form, bildad genom en monobasisk klyvning mellan resterna 77 och 78 i proglukagon, vilket resulterade i ett amidat peptid (PG 78–106 amide). Parallella studier i Boston visade att den liknande peptiden GLP-1(7–37) direkt stimulerade glukosberoende insulinfrisättning från öisceller och i en perfunderad råttpankreas.
Jämförelse mellan GLP-1 och GIP
En formell incretinanalys, publicerad 1987 av Steven Blooms laboratorium, visade att GLP-1:s insulinotropa potential var större än GIP:s. Båda peptiderna stimulerade insulinsekretion redan i början av en måltid, innan plasma-glukosnivåerna steg markant, och deras effekter förstärktes vid efterföljande glukosökningar. Viktigt är att, till skillnad från GIP, kunde GLP-1 under en hyperglykemisk clamp stimulera insulinsekretionen till nästan normala nivåer hos personer med typ 2-diabetes.
Kliniska implikationer vid typ 2 diabetes
Utöver sin insulinotropa effekt hämmade GLP-1 också glukagonsekretionen, medan GIP visade motsatt verkan genom att stimulera glukagonutsöndringen. Dessa egenskaper är särskilt relevanta då de adresserar de två centrala abnormiteterna i typ 2-diabetes – bristande insulinfrisättning och hyperglukagonemi.
Terapeutiskt bevis erhölls genom att en 4 timmars GLP-1-infusion normaliserade blodsockernivåerna hos patienter med långvarig typ 2-diabetes, med ökad insulin- och minskad glukagonsekretion, där effekten dämpades när glukoskoncentrationen närmade sig 5 mmol/l.
Fysiologi hos GIP och GLP-1 i ö-celler
Den incretineffekt, vilken refererar till den förstärkta insulinsekretionen vid oral glukosbelastning jämfört med intravenös administrering, är av avgörande betydelse för att bibehålla en normal glukostolerans. Experimentella studier har visat att när försökspersoner får ökande mängder glukos, antingen oralt eller genom intravenös infusion på separata dagar, uppstår mycket likartade glukoskurvor trots att de orala doserna är avsevärt högre.
Detta fenomen avslöjar en underliggande fysiologisk mekanism som förhindrar hyperglykemi efter intag av stora mängder glukos eller kolhydrater. I praktiken innebär detta att den incretinbaserade responsen – huvudsakligen genom de insulinotropa hormonerna GIP och GLP-1 – säkerställer att glukosnivåerna i plasma hålls inom fysiologiskt normala gränser, oavsett den totala mängden glukos som konsumeras.
Forskning visade vidare att den ökade insulinsekretionen vid oral glukostillförsel, i jämförelse med intravenös administrering, är det centrala mekanismen bakom incretineffekten. Det är dessutom intressant att studier hos både friska kontrollpersoner och personer med typ 2-diabetes har demonstrerat att sekretionen av incretinhormonerna följer samma mönster, vilket ytterligare understryker den relativa betydelsen av den orala glukosinducerade insulinsekretionen.
Fysiologisk utredning av endogen GLP-1 och GIP
För att tydligt belysa den endogena GLP-1:s fysiologi har man använt sig av exendin(9–39), en selektiv antagonist mot den mammala GLP-1-receptorn. Genom att blockera denna receptor kunde man exakt fastställa hur GLP-1 bidrar till insulinsekretionen och den övergripande glukosregleringen. På liknande sätt har ett amidaterat fragment av GIP, benämnt GIP(3–30)NH₂, identifierats som en selektiv och potent antagonist mot GIP-receptorn hos människor.
Genom att samtidigt blockera både GLP-1- och GIP-receptorerna, via ko-infusion av dessa antagonister, observerades en försämring av glukostoleransen. Detta experimentella resultat illustrerar tydligt den centrala roll som incretinsystemet spelar i den normala glukosregleringen hos människor.
Vid mätning av insulinsekretionshastigheter har det dessutom beräknats att GIP står för ungefär hälften av den totala insulinresponsen vid oral glukosbelastning, medan GLP-1 och den direkta glukoseffekten bidrar med cirka 30 respektive 20 procent.
Receptoruttryck i Ö-cellernas mikroenvironment
Både GIP- och GLP-1-receptorer (GIPR respektive GLP-1R) är uttryckta i beta-cellerna i de endokrina öarna, vilket förklarar deras direkta insulinotropa verkan. Utöver beta-cellerna har studier visat att en del alfa-celler också uttrycker dessa receptorer, dock med GLP-1R i mycket lägre nivåer. Detta komplexa receptoruttryck inom öisarna innebär att även intraöisk glukagon, som verkar via beta-cellernas GLP-1R samt genom egna glukagonreceptorer, kan bidra till den totala incretinverkan.
Denna mekanism kan potentiellt förklara observationer där låga cirkulerande nivåer av GLP-1 ändå är förenade med en markant måltidsspecifik, GLP-1R-beroende förstärkning av insulinsekretionen. Vidare kan GIP utöva incretinliknande effekter även indirekt genom att påverka aminosyrors metabolism och potentiellt förstärka GIPR-medierad glukagonsekretion från alfa-celler.
Trots den strukturella och funktionella likheten mellan incretinreceptorerna kvarstår emellertid frågan varför GIPR-signaleringen uppvisar nedsatt responsivitet vid typ 2-diabetes. En hypotes är att långvarig hyperglykemi kan leda till en förändring i G-proteinsignaleringen i beta-cellerna, vilket resulterar i en reducerad respons på GIP.
Cirkulerande nivåer av GIP och GLP-1: lokalisation, sekretion och reglering
De flesta GLP-1-producerande L-cellerna finns i den distala delen av tarmen, medan GIP syntetiseras huvudsakligen i K-celler som är lokaliserade i duodenum. Det finns även en mindre population enteroendokrina celler som kan producera båda hormonerna.
I fastande tillstånd eller mellan måltiderna är sekretionen av både GIP och GLP-1 låg, men dessa nivåer stiger snabbt efter intag av en måltid eller glukos. Glukos stimulerar sekretionen av dessa hormoner genom aktivering av natrium–glukos-cotransportör 1 (SGLT1).
Utöver glukos kan även lipider och fria fettsyror stimulera incretins utsöndring via aktivering av fettsyrareceptorer såsom GPR40 och GPR119. När det gäller kopplingen mellan protein/aminosyror och incretins sekretion är mekanismerna mer komplexa och involverar bland annat aktivering av kalciumsensorreceptorer. Oralt intag av aminosyror har visat sig stimulera både GIP och GLP-1 utsöndring hos friska individer.
När man jämför individer med och utan typ 2-diabetes, verkar närvaron av diabetes inte medföra några genomgripande störningar i sekretionen av dessa hormoner. Stora populationsstudier indikerar att det kan finnas en något nedsatt GLP-1-sekretion hos patienter med typ 2-diabetes, men skillnaden är inte av sådan magnitud att den skulle kunna förklara de glukosregleringsstörningar som observeras.
Däremot är fetma ofta associerad med en reducerad sekretion av GLP-1. Intressanta experiment i djurmodeller, där isolerade och perfunderade tunntarmssegment används, har visat att fetma inte nödvändigtvis påverkar utsöndringen av vare sig GIP eller GLP-1.
Vidare har studier på människor med fetma visat att dietinducerad viktnedgång i vissa fall kan leda till ökade nivåer av GLP-1, och i något mindre utsträckning även GIP, även om dessa resultat inte är entydiga över alla studier.
Glukoregulativa rffekter av GIP och GLP-1 vid typ 2 diabetes
Vid typ 2-diabetes uppvisar insulinresponsen på både GIP och GLP-1, när dessa administreras i koncentrationer som efterliknar normala postprandiala nivåer under en hyperglykemisk clamp, en signifikant nedsättning hos patienter med långtids sjukdom.
Efter en fyra veckors insulinbehandling förbättrades denna respons, men återställdes inte till normala nivåer. Vid administrering av suprafysiologiska doser av GLP-1, däremot, kunde insulinresponsen återställas till normala nivåer, vilket inte observerades med GIP.
Vid enskilda experiment där GIP och GLP-1 administrerades både separat och i kombination, visade det sig att endast GLP-1 infusioner resulterade i en sänkning av plasmaglukos och en signifikant hämning av glukagonsekretionen. När GIP administrerades samtidigt med GLP-1, dämpades den glukagonhämmande effekten hos GLP-1, vilket understryker skillnaderna i de glukoregulativa verkningsmekanismerna mellan dessa två peptider.
Inkretiner och fetma #
Fetma är en betydande riskfaktor för utveckling av typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och vissa former av cancer. Tillståndet karaktäriseras av en överdriven ackumulering av kroppsfett, vanligtvis definierad som ett BMI över 30 kg/m², med en tendens att ansamlas kring buk, midja och lår.
Det är dock viktigt att notera att en individ kan lida av fetma även vid ett BMI under 30 kg/m². Detta gäller särskilt personer med uttalad bukfetma, överskott av underhudsfett och en kroppssammansättning som resulterar i ett lägre BMI trots en påtaglig fettansamling. Därför är BMI en begränsad måttstock, och kompletterande bedömningar såsom midje-höftkvot och kroppsfettprocent kan ge en mer nyanserad bild av hälsoriskerna kopplade till fetma.
Även individer med typ 1-diabetes lever idag längre och kan utveckla övervikt och fetma. Detta är ett växande problem, då personer med typ 1-diabetes och fetma ofta kräver högre insulindoser än normalviktiga individer med samma sjukdom. Dessutom påverkar fetma blodsockerkontrollen, vilket kan leda till förhöjda HbA1c-nivåer och ökar risken för insulinresistens, ett tillstånd som är ett förstadium till typ 2-diabetes.
Tidigare betraktades fetma enbart som en riskfaktor för andra sjukdomar, men det erkänns numera som en sjukdom i sig. Övervikt definieras i vissa sammanhang som ett BMI över 27,5 kg/m², särskilt i populationer där metabol risk föreligger redan vid lägre BMI-nivåer.
Fetma bidrar till ökad risk för följande sjukdomar
- Hjärtinfarkt
- Kranskärlssjukdom
- Hjärtsvikt (både hjärtsvikt med nedsatt- och bevarad pumpförmåga)
- Stroke
- Typ 2 diabetes
- Insulinresistens (nedsatt känslighet för insulin)
- Njursjukdom
- Hjärtmuskelsjukdomar
- Benartär sjukdom (åderförkalkningar i benens blodkärl)
- Förmaksflimmer
- Högt blodtryck
- Höga blodfetter
- Demens (både Alzheimers och vaskulär demens)
- Cancer (ex bröst, tjocktarm, lever, prostata, genitala tumörer)
- Sömnapné
- Ledsjukdomar
- Depression
- Infektioner
- Leversvikt
- Sura uppstötningar
- Hudsjukdomar (ex. Psoriasis, eksem)
- Gikt
- Gallstenar
- Manlig infertilitet
- Polycystisk ovariesyndrom (PCOS)
- Hypogonadism
- Lungemboli (blodproppar i lungor)
Fetma är växande global hälsokris
Mellan 1975 och 2014 ökade antalet vuxna med fetma globalt från 105 miljoner till 641 miljoner. Detta innebär en ökning från 4% till 13% av den totala befolkningen. Experter förutspår att detta antal kommer att fortsätta öka till ca 1.5 miljard människor år 2030, oavsett kön eller var man bor. Idag lever nästan 2 miljarder människor med övervikt.
En huvudorsak till den växande fetmapandemin är dålig kost och låg fysisk aktivitetsnivå. Det är framför allt kosten som orsaken explosionen av fetma, kolhydratrik kost, processerad mat, dåliga fetter och läsk har orsakat en av vår tids största hälsoproblem.
Traditionella metoder för viktminskning
Traditionella metoder för viktminskning har inkluderat ändringar i livsstilen, såsom ökad fysisk aktivitet och minskat kaloriintag. Dessa metoder kan leda till en initial viktminskning på 5-8%. Men tyvärr är det ofta svårt att behålla denna viktminskning på lång sikt. En metaanalys visade att 56% av vikten återfås inom två år och hela 79% inom fem år.
Kroppens försvar mot viktnedgång
En av de största utmaningarna vid behandling av fetma är kroppens naturliga försvarsmekanismer som bevarar energi och därmed hindrar långvarig viktminskning. När kaloriintaget minskas, minskar också kroppens energiförbrukning, vilket gör det svårare att gå ner i vikt och lättare att gå upp igen.
Framsteg inom läkemedelsbehandlingar för fetma
Tidigare var fetmakirurgi den mest effektiva metoden för långvarig viktminskning. Denna typ av kirurgi har därför varit måttstocken för utvecklingen av läkemedel mot fetma.
Nyligen har dock läkemedel som påverkar flera hormoner i kroppen visat sig vara effektiva för att minska kroppsvikt, vilket kan förändra framtidens fetmabehandlingar. Dessa läkemedel, som inkluderar agonister för GLP-1, glukagon och GIP, kan leda till betydande viktminskning och kan därför erbjuda ett alternativ till kirurgiska ingrepp.
Hormoner och kroppsviktsreglering #
Hjärnans och fettvävnadens roll
Regleringen av kroppsvikt styrs främst av hjärnan, fettvävnaden, levern och skelettmuskler som ständigt analyserar information om kroppens energitillstånd för att justera matintag, mättnadskänsla och energibalans.
Hormoner som är involverade i regleringen
- Leptin – Frisätts från fettvävnad
- Ghrelin – Frisätts från magsäcken
- Insulin – Frisätts från bukspottkörteln (pankreas)
- Glukagon – Frisätts från bukspottkörteln
- Adiponektin – Frisätts från fettvävnad
- Resistin – Frisätts från fettvävnad
- Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) – Frisätts från tunntarmen
- Glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP) – Frisätts från tunntarmen (duodenum och jejunum)
- Kortisol – Frisätts från binjurarna
- Natriuretiska peptider (ANP och BNP) – Frisätts från hjärtat
- Fetma-inducerad leverfibros tillväxtfaktor 21 (FGF21) – Frisätts från levern
- Peptid YY (PYY) – Frisätts från tunntarmen
- Cholecystokinin (CCK) – Frisätts från tunntarmen
- Neuropeptid Y (NPY) – Frisätts från hjärnan
- Melanocytstimulerande hormon (α-MSH) – Frisätts från hjärnan (hypotalamus)
- Orexin – Frisätts från hjärnan (hypotalamus)
- Endokannabinoider – Frisätts från flera vävnader, inklusive hjärnan
- T3 och T4 (Trijodtyronin och Tyroxin) – Frisätts från sköldkörteln
- Amylin – Frisätts från bukspottkörteln
- Proopiomelanokortin (POMC) – Frisätts från hjärnan (hypotalamus)
Hormoner från mag-tarmkanalen som reglerar aptit #
Figuren nedan visar hur olika hormoner som frisätts från mag-tarmkanalen signalerar till hjärnan via blodcirkulationen och nerver att kroppen behöver energi genom föda. Än så länge har fetma revolutionerats av relativt få hormonläkemedel, såsom GLP-1 (Ozempic, Wegovy).
Inom kort lanseras nya läkemedel som redan är godkända i USA och kombinerar GLP-1 med GIP (gastric inhibitory peptide) och GCGR (glukagon receptor). Nya läkemedel som undersökts i kliniska prövningar utvärderar effekten av FGF21, Amylin, CCK, Ghrelin och PYY.
I framtiden har vi nog flera läkemedel som kommer att minska risken för fetma, diabetes och nästa hundra andra kroniska sjukdomar. I själva verket börjar vi inse att dessa läkemedel inte bara minskar risken för sjukdomar, de bidrar till en längre livslängd.
GIP, GLP-1 och aptitreglering: Fysiologi och centrala nervsystemets mekanismer
Introduktion och Kliniska Framsteg
Godkännandet av liraglutid i dosen 3 mg dagligen för behandling av fetma markerade en betydande milstolpe i utvecklingen av läkemedel som påverkar aptitregleringen. Detta banade väg för utvecklingen av semaglutid 2,4 mg, som administreras en gång i veckan och har visat sig ge upp till 18 % viktnedgång efter 68 veckors behandling. Dessa kliniska framsteg understryker den viktiga roll som glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) har i att modulera kroppsvikt och aptit hos människor med övervikt och fetma.
Centralt Utrymme: Distribution av GLP-1 Receptorer
GLP-1-receptorer (GLP-1R) är vida spridda inom centrala nervsystemet (CNS), vilket illustreras tydligt i flera anatomiska studier. Den omfattande distributionen av dessa receptorer antyder att GLP-1 spelar en viktig roll i att reglera flera centrala processer, inklusive aptitkontroll. Genom att utföra platsbestämda hjärninjektioner och använda chemogenetiska metoder för att selektivt rikta in sig på distinkta populationer av GLP-1R-positiva celler, har forskare kunnat visa att det finns en betydande redundans i de GLP-1R-bärande regionerna som är involverade i minskning av födointaget.
Perifera kontra Centrala Mekanismer
Även om det är känt att perifera, inklusive autonoma, GLP-1R-positiva neuroner – såsom de i nodala ganglier – delvis bidrar till den viktnedgång som uppnås med perifer administrerad GLP-1 receptoragonist (GLP-1RA), visar experimentella data att den anorektiska effekten i hög grad är beroende av central nervsystemets integritet. I experiment på möss där CNS-neuroner riktade med nestin-Cre eller Wnt1-Cre har avlägsnats, har de anorektiska effekterna av perifer administrerade GLP-1RA helt upphävts. Detta understryker vikten av centrala GLP-1R i den aptitreducerande verkan som bidrar till läkemedlets effekt.
Tillträde till Centrala Nervsystemet
En pågående fråga inom forskningen är hur perifert administrerade GLP-1RA når de centrala GLP-1R som utövar sin effekt. Det är fortfarande oklart huruvida dessa läkemedel enbart interagerar med GLP-1R som är tillgängliga via circumventrikulära organ – områden där blod-hjärnbarriären är mer genomtränglig – eller om de aktivt transporteras till andra hjärnregioner via GLP-1R som uttrycks i celler i blod-hjärnbarriären, exempelvis tanycyter. Denna fråga är central för att fullt ut förstå de mekanismer genom vilka GLP-1RA påverkar aptit och viktreglering.
Glukagon: ett hormon med många verningsmekanismer
Glukagon är traditionellt känt för sin förmåga att höja blodsockret genom att stimulera glukosproduktion i levern. Men det har också en roll i kroppsviktshantering. Forskning har visat att glukagon kan öka energiförbrukningen och minska matintaget, vilket gör det till en attraktiv kandidat för behandling av fetma.
GLP-1-baserade läkemedel #
GLP-1 och dess effekt på kroppen
GLP-1 och reglering av magsäckstömning: Normal fysiologi och diabetes
Introduktion
GLP-1 (glukagonliknande peptid-1) är ett viktigt hormon med flera fysiologiska effekter som sträcker sig långt utöver dess roll i insulinsekretion. En central aspekt av dess verkan är hämningen av gastrointestinal motilitet, särskilt regleringen av magsäckstömning. Denna effekt har betydande konsekvenser för både näringsupptag och blodsockerreglering, vilket är särskilt relevant vid hanteringen av diabetes och fetma.
Hämning av gastrointestinal motilitet och magsäckstömning
GLP-1 utövar en tydlig hämmande effekt på gastrointestinal motilitet och minskar både magsäckstömning och magsekretion. Vid infusion av GLP-1 observeras att magsäcken snabbt förlorar sin normala tonus och blir flaccid. Detta fenomen, som illustreras i flera experimentella modeller, bidrar till en fördröjning av den normala tömningsprocessen, vilket i sin tur medför en långsammare frisättning av näringsämnen i tunntarmen. Den minskade motiliteten skapar en förlängd tid för enzymatisk nedbrytning och absorption av näringsämnen, vilket kan vara avgörande för en kontrollerad postprandial glukosrespons.
Vagala mekanismer och deras betydelse
Flera experimentella studier har klargjort att GLP-1:s verkan på magsäckstömningen medieras, åtminstone delvis, genom den vagala nervens efferenta banor. I experiment med grisar visade sig att infusion av GLP-1 resulterade i en tydlig hämning av den efferenta vagala aktiviteten, vilket minskar de signaler som normalt stimulerar gastrointestinal motorik. Denna observation har bekräftats i kliniska studier hos människor, där patienter som genomgått en vagotomi – en kirurgisk avskiljning av vagusnerven – inte längre uppvisade den karakteristiska hämningen av magsäckstömningen vid GLP-1-administration. Vidare försvann även hämningen av pankreatiskt peptid, en väletablerad markör för vagal aktivitet, efter vagotomi. Dessa fynd understryker den centrala rollen för vagal signalering i GLP-1-medierade effekter på gastrointestinal motilitet.
Genetiska studier i möss har ytterligare belyst betydelsen av GLP-1-receptorns (GLP-1R) uttryck i autonoma nerver. Genom att selektivt reducera GLP-1R-uttrycket i vagala och andra autonoma neuroner har man visat att den fysiologiska signaleringen via dessa receptorer spelar en avgörande roll i basal kontroll av magsäckstömningen. Detta visar hur integrerat nervsystemet är med endokrina signaler vid reglering av gastrointestinal funktion.
Tachyphylax vid native GLP-1 och långverkande GLP-1R-agonister
En intressant aspekt av native GLP-1:s effekt på magsäckstömning är att den uppvisar en snabb utveckling av tachyphylax – en form av receptoruttröttning där den initiala effekten snabbt minskar vid fortsatt stimulering. Denna tachyphylaktiska respons inträffar redan inom några timmar av kontinuerlig GLP-1-administration, vilket innebär att den hämmande effekten på magsäckstömning gradvis försvinner vid långvarig exponering. Detta fenomen är kliniskt relevant då det kan påverka hur patienter svarar på långverkande GLP-1 receptoragonister (GLP-1RAs).
Vid behandling av patienter med typ 2-diabetes eller fetma med långverkande GLP-1RAs, såsom exenatide BID eller lixisenatide, är effekten på magsäckstömning mer variabel. Vissa studier har visat på en fortsatt, om än reducerad, effekt över tid medan andra indikerar att tachyphylax inträffar även med dessa läkemedel. Trots detta bidrar minskad magsäckstömning fortfarande i betydande grad till förbättrad postprandial glukosreglering, då en fördröjd tömning leder till en jämnare frisättning av glukos och därigenom en mer stabil blodsockerkurva efter måltid.
Effekter på småtarmsmotilitet
Förutom dess verkan på magsäcken utövar GLP-1 också hämmande effekter på småtarmsmotiliteten. Genom att reducera den peristaltiska aktiviteten i tunntarmen ökar GLP-1 den tid som krävs för enzymatisk nedbrytning av kolhydrater, proteiner och fetter. Detta bidrar inte bara till en effektivare absorption av näringsämnen, utan hjälper också till att modulera den postprandiala blodsockernivån genom att undvika en plötslig frisättning av stora glukosmängder i blodomloppet. Denna förlängda transporttid kan ses som en skyddande mekanism mot snabba, potentiellt skadliga glukostoppar efter måltid.
Kliniska implikationer vid gastrektomi
En särskilt intressant situation uppstår hos patienter som genomgått gastrektomi, där den kirurgiska borttagningen av delar av magen resulterar i en onormalt snabb passage av näringsämnen genom mag-tarmkanalen. Vid intag av energitäta, flytande måltider kan den ökade transitfarten leda till en kraftig sekretion av GLP-1, vilket i sin tur kan utlösa gastrointestinala symtom såsom diarré. I vissa fall kan den kraftiga GLP-1-responsen även medföra hypoglykemi, eftersom den snabba frisättningen av GLP-1 inte bara hämmar magsäckstömningen utan även påverkar insulin- och glukagonsekretionen. Dessa observationer är viktiga för förståelsen av post-gastrektomi syndrom och kan bidra till att utveckla bättre behandlingsstrategier för dessa patienter.
Jämförelse med GIP
Till skillnad från GLP-1 har GIP (glukosberoende insulinotrop peptid) ingen signifikant inverkan på gastrointestinal motilitet eller magsäckstömning. GIP:s huvudsakliga funktion ligger istället i dess insulinotropa effekt, där den, tillsammans med GLP-1, bidrar till att stimulera insulinsekretionen vid oral glukosbelastning. Från ett fysiologiskt perspektiv innebär detta att GIP inte påverkar den mekaniska kontrollen av näringspassagen genom mag-tarmkanalen, vilket skiljer dess funktion avsevärt från GLP-1:s. Denna skillnad är kliniskt relevant, eftersom den visar att de två incretinernas effekter är specialiserade och att deras respektive roller i glukosreglering inte är helt överlappande.
Endogent GLP-1: Effekter på Aptit, Kroppsvikt och Kardiovaskulär Funktion
Den endogena GLP-1 som frisätts från tarmen har visat sig ha relativt blygsamma effekter på aptitreglering och kroppsvikt. Även om GLP-1 kan interagera med lokala GLP-1R‐positiva sensoriska nervfibrer, vilka signalerar till parabrachiala kärnan och därigenom medverkar till mättnad och måltidsavslut, är den långsiktiga betydelsen av dessa kretsar för reglering av kroppsvikten ännu inte entydigt fastställd. Experiment där den GLP-1‐receptor (GLP-1R) signaleringen tillfälligt blockeras med specifika antagonister har resulterat i ökad födointag och viktuppgång både hos djur och hos människor. Emellertid visar studier med GLP-1R knockout‐möss att fullständig receptorbortfall inte leder till fetma, och även en omfattande deletion av musens Gcg‐gen (som kodar för GLP-1) i hela tarmen, med en efterföljande 90-procentig minskning av cirkulerande GLP-1, medför inte störningar i födointag eller viktökning.
GIP och dess Roll i Aptitreglering
Kemogenetiska aktiveringsstudier av hypotalamiska GIPR‐positiva neuroner hos möss har visat på en minskning av födointaget, och administration av GIP, antingen perifert eller via intracerbroventrikulär injektion, kan reducera matintaget. Trots dessa effekter är den anorektiska responsen och påverkan på viktnedgång relativt blygsam i jämförelse med de effekter som observeras vid användning av GLP-1R‐agonister. GIP verkar inte genom att interagera med det perifera autonoma nervsystemet, utan den aptitminskande effekten i råttor kräver interaktion med centrala GIP‐receptorer. Paradoxalt nog har studier visat att en reduktion av den intestinella GIP‐uttrycket, antagonism mot GIPR eller genetisk eliminering av GIPR även leder till minskat födointag och ökad motståndskraft mot kostinducerad fetma hos flera arter. Vidare kan GIPR‐agonism potentiellt förbättra tolerabiliteten hos samtidigt administrerade GLP-1 receptoragonister genom att dämpa de aversiva kretsarna i centrala nervsystemet som aktiveras av GLP-1.
Kardiovaskulära Effekter av GLP-1 och GLP-1RA
Utbredning och Funktionell Betydelse
GLP-1R är uttryckta i en rad viktiga vävnader såsom hjärtat, blodkärlen, immunsystemet och i centrala hjärnregioner som reglerar autonom funktion. Denna vida distribution har väckt stort intresse för de kardiovaskulära effekterna av både endogen GLP-1 och exogent administrerade GLP-1 receptoragonister (GLP-1RA). Både naturligt förekommande GLP-1 och GLP-1RA uppvisar flera kardiovaskulära effekter, inklusive sänkning av blodtrycket hos hypertensiva individer, minskning av postprandial utsöndring av kylomikroner, dämpning av inflammatoriska processer i hjärta och kärl samt minskning av iskemisk hjärtinfarkt. Samtidigt kan dessa substanser också öka hjärtfrekvensen.
Kliniska Resultat och Kardioprotektion
Flera långverkande GLP-1RA har i stora kliniska utfallsstudier visat en reducerad risk för stora kardiovaskulära händelser (MACE) hos patienter med typ 2-diabetes, vilket ytterligare ökar intresset för att förstå de underliggande mekanismerna. En utmaning i tolkningen av de kardiovaskulära effekterna av GLP-1 är att carboxy-terminala fragment, såsom GLP-1(9–36) och GLP-1(28–36), kvarställer biologisk aktivitet i det kardiovaskulära systemet via mekanismer som är oberoende av den konventionella GLP-1R. Dessa alternativa signalvägar kan mediera effekterna genom att påverka lösbar adenylatcyklas 10 samt mitochondrial aktivitet, vilka i sin tur reglerar glykolys och glukosoxidation.
Dock har flera nedbrytningsresistenta och strukturellt distinkta GLP-1RA visat sig kunna sänka blodtryck, öka hjärtfrekvensen, hämma kylomikronutsöndring från enterocyter och minska omfattningen av myokardinfarkt i djurmodeller – effekter som tydligt kräver intakt, konventionell GLP-1R-signalering.
Lokal Receptoruttryck och Artsspecifika Skillnader
Det är dock utmanande att helt klargöra mekanismerna som länkar GLP-1R-aktivering till kardioprotektion, dels på grund av låga nivåer av GLP-1R i vissa målorgan, såsom hjärtat, samt artsspecifika skillnader i receptoruttrycket. Enkelcell-RNA-sekvenseringsanalyser har visat att GLP-1R i hjärtat uttrycks i vissa atriella och ventrikulära endotelceller, med en lokalisation i den ventrikulära endokardiet hos möss. Genetisk ablation av GLP-1R i denna endotelcellspopulation försvagar de akuta kardioprotektiva effekterna av liraglutid vid myokardial ischemi. Hos människor är GLP-1R relativt mer rikligt uttryckta i ventriklarna jämfört med möss, och enkelcell-RNA-sekvensering har lokaliserat dessa receptorer till specifika subpopulationer av både atriella och ventrikulära kardiomyocyter.
Neuroprotektiva Effekter och Stroke
Utöver sina kardiovaskulära effekter har GLP-1RA visat sig minska risken för stroke i kliniska kardiovaskulära utfallsstudier (CVOT) hos personer med typ 2-diabetes. Experimentella modeller av stroke och cerebral infarkt har dessutom bekräftat GLP-1RA:s neuroprotektiva egenskaper. Mekanismerna bakom denna neuroprotektion är fortfarande under utredning, men data visar att liraglutid kan dämpa tromboxaninducerad trombocytaggregation hos personer med fetma efter flera veckors behandling. Dessa effekter är kopplade till att ett fluorescerande GLP-1RA, LUXendin645, binder till trombocyter ex vivo, och både bindningen och den minskade trombocytaggregationen minskar vid samtidig administrering av GLP-1R-antagonisten exendin(9–39). Ytterligare analyser krävs dock för att fastställa om mänskliga trombocyter uttrycker en funktionell, konventionell GLP-1R som kan mediera en långvarig minskning av trombocytaggregationen.
Jämförelse med SGLT-2 Inhibitorer och Kliniska Implikationer vid Hjärtfailure
Det är värt att notera att SGLT-2 inhibitorer reducerar risken för hjärtsvikt och MACE inom veckor efter administrering, medan den tidsmässiga effekten av GLP-1RA på kardiovaskulära händelser vanligtvis blir tydlig först efter 12–18 månader. GLP-1RA minskar även sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt med cirka 11 % hos patienter med typ 2-diabetes. Emellertid visar en del patienter med en historia av hjärtsvikt och nedsatt ventrikelfunktion (exempelvis ejektionsfraktion <25 % eller <35 %) inte någon förbättring och anses därför inte vara optimala kandidater för GLP-1RA-terapi. Med tanke på att viktnedgång är kopplad till förbättrad funktionell status hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF), utvärderas nu potentiella fördelar med semaglutid hos patienter med HFpEF och BMI över 30, både hos de med och utan typ 2-diabetes (ClinicalTrials.gov, NCT04916470 och NCT04788511).
GLP-1 (glukagonliknande peptid-1) är ett hormon som frigörs från tarmen och spelar en central roll i regleringen av blodsockret genom att stimulera insulinfrisättning och hämma glukagonutsöndring. GLP-1 har också visat sig ha positiva effekter på hjärt-kärlsystemet och hjärnan, inklusive skydd mot celldöd och inflammation samt minskad matintag.
Hur GLP-1 bidrar till viktnedgång och blodsockerkontroll
Figuren nedan visar att läkemedel med GLP1 minskar produktionen av nytt socker i levern (glukoneogenes) samt inflammationen och fettinlagringen i levern (steatos) som förbättrar leverfunktionen och kroppens metabolism.
I mag-tarmkanalen minskar magtömningen och tarmrörelserna som för maten framåt i tarmarna. I hjärnan minskar aptit och beteenden kopplat till överdrivet födointag. I muskler ökar insulinkänsligheten, dvs insulinresistens minskar i musklerna, som är ett av kroppens största organ, dessutom ökar sockeruptaget vilket leder till lägre blodsockernivåerna, eftersom sockret som finns i cirkulationen absorberas av musklerna.
I bukspottkörteln (pankreas) ökar frisättningen av insulin. Studier har visar att även nyproduktion av insulin ökar. Hormonet glukagon frisätts i lägre nivåer, detta hormon tar sig till levern där det stimulerar levern till att skapa nytt socker och även frisätta socker ut i blodet. En annan fördel är att de insulinproducerande beta-cellernas överlevnad förbättras.
GIP och dess potentiella roll
GIP (glukosberoende insulinotropisk polypeptid) är ett annat hormon som frigörs från tarmen och har visat sig främja fettlagring under vissa förhållanden. Men GIP kan också stimulera fettförbränning och minska matintaget, särskilt när det kombineras med GLP-1. Forskare undersöker nu hur kombinationen av dessa hormoner kan användas för att uppnå betydande viktminskning.
Läkemedel med flera verkningsmekanismer #
Kombinerade effekter av GLP-1, GIP och Glukagon
De senaste framstegen inom läkemedelsutveckling har lett till skapandet av polyagonister, som kombinerar effekterna av GLP-1, GIP och glukagon. Dessa läkemedel verkar på flera hormonreceptorer samtidigt, vilket möjliggör en kraftfull och hållbar viktminskning.
Fördelarna med polyagonister
Polyagonister erbjuder fördelen av att kunna ge en större viktminskning jämfört med läkemedel som riktar sig mot endast en receptor. Genom att kombinera olika verkningsmekanismer kan dessa läkemedel förbättra viktminskning och samtidigt minska risken för biverkningar.
Utvecklingen av GLP-1R-agonister för behandling av typ 2 diabetes och fetma #
Upptäckten av GLP-1 och dess potential
GLP-1 (glukagonliknande peptid-1) upptäcktes som ett insulinfrisättande hormon med betydande effekter på blodsockernivåer. Dessutom har GLP-1 visat sig ha positiva effekter bortom dess verkan på bukspottkörteln, inklusive skydd för hjärtat och hjärnan.
Detta gjorde GLP-1 till ett attraktivt mål för utveckling av läkemedel för behandling av typ 2-diabetes och fetma.
Begränsningar med naturligt GLP-1
Det naturliga GLP-1-hormonet har dock en mycket kort halveringstid, vilket innebär att det snabbt bryts ner i kroppen och elimineras via njurarna. Detta begränsar dess användning som ett läkemedel. För att övervinna dessa begränsningar har forskare utvecklat modifierade versioner av GLP-1 som är mer stabila och långverkande.
Utveckling av GLP-1 analoger
Genom olika kemiska modifieringar har forskare skapat GLP-1-analoger som är mer motståndskraftiga mot nedbrytning och som har längre verkan i kroppen. Dessa inkluderar läkemedel som exenatid, liraglutid och semaglutid, som administreras genom injektioner, antingen dagligen eller veckovis.
Effekten av GLP-1 på viktminskning
Dessa GLP-1-analoger har visat sig vara effektiva för behandling av T2D och har även visat sig leda till viktminskning. Till exempel visade studier att semaglutid, som administreras en gång i veckan, kunde minska kroppsvikten med upp till 14,9% hos personer med fetma. Denna viktminskning var något mindre effektiv hos personer med både fetma och T2D.
Multi-receptor agonister för behandling av typ 2 diabetes och fetma #
Introduktion till multi-receptor agonister
Nyligen har forskare börjat utveckla läkemedel som verkar på flera hormonreceptorer samtidigt, så kallade multi-receptor agonister. Dessa läkemedel kombinerar effekterna av GLP-1 med andra hormoner som glukagon och GIP för att uppnå större viktminskning och bättre blodsockerkontroll.
GLP-1R/GCGR co-agonister
De första multi-receptor agonisterna kombinerade GLP-1 med glukagonreceptoragonister (GCGR). Genom att kombinera GLP-1: s aptitdämpande effekter med glukagons förmåga att öka energiförbrukningen, har dessa läkemedel visat sig vara mycket effektiva för att minska kroppsvikt och förbättra blodsockernivåer.
Kliniska Framsteg med GLP-1R/GCGR Co-agonister
Ett av de första läkemedlen i denna kategori var SAR425899, som visade sig minska kroppsvikten betydligt hos både möss och människor. Men trots lovande resultat avbröts den kliniska utvecklingen av SAR425899 på grund av biverkningar som illamående och kräkningar.
Nya läkemedel: Mazdutide och Cotadutide
Mazdutide är ett annat exempel på en GLP-1R/GCGR co-agonist som har visat sig minska kroppsvikt och förbättra metabolismen hos personer med fetma. Ett annat läkemedel, cotadutide, har visat sig minska fett i levern och förbättra blodsockernivåer, vilket gör det till ett lovande alternativ för behandling av fetma och leverproblem.
Dessa läkemedel är under utveckling av Innovent Biologics och AstraZenenca. Det företag som är längst fram i utvecklingen är Novo Nordisk och Eli & Lilly som har både dubbel- och trippelagonister på väg ut på marknaden. Dessa är betydligt mer effektiva än Semaglutid (Wegovy & Ozempic).
Utvecklingen av triagonister: nästa steg i fetmabehandling #
Vad är triagonister?
Triagonister är läkemedel som verkar på tre olika hormonreceptorer samtidigt. Dessa inkluderar GLP-1, GIP och glukagon. Genom att kombinera dessa tre hormoner hoppas forskare kunna erbjuda ännu effektivare behandlingar för fetma och relaterade metabola sjukdomar.
Fördelarna med triagonister
Fördelen med triagonister är att de kan erbjuda ännu större viktminskning och bättre hantering av blodsockernivåer jämfört med läkemedel som endast riktar sig mot en eller två receptorer. Dessa läkemedel har potential att bli en ny standard för behandling av fetma och relaterade sjukdomar.
Effekter av GLP-1 och GIP: framtidens behandlingar för fetma #
Introduktion till GLP-1R/GIPR agonist
GLP-1 och GIP är två tarmhormoner som är viktiga för att reglera kroppsvikt och blodsockernivåer. GLP-1 har länge varit känt för att stimulera insulinfrisättning och minska aptiten, medan GIP har upptäckts spela en viktig roll i fettmetabolism och viktminskning. Genom att kombinera dessa två hormoner i en enda behandling hoppas forskare kunna erbjuda en mer effektiv lösning för fetma och typ 2-diabetes (T2D).
Utvecklingen av de första GLP-1R/GIPR agonist
Den första generationen av GLP-1R/GIPR co-agonister utvecklades för att kombinera effekterna av GLP-1 och GIP i en enda molekyl. Prekliniska studier visade att dessa co-agonister var mycket effektiva för att minska kroppsvikt och förbättra blodsockernivåer hos möss med fetma, vilket överträffade resultaten som erhållits från behandlingar som enbart använde GLP-1.
Tirzepatide: en banbrytande GLP-1R/GIPR agonist #
Tirzepatide är en av de mest lovande GLP-1R/GIPR co-agonisterna som har utvecklats. Detta läkemedel är särskilt effektivt eftersom det aktiverar GIP-receptorn mer än GLP-1-receptorn, vilket resulterar i en kraftfull kombinationseffekt som leder till betydande viktminskning och förbättrad blodsockerkontroll.
Kliniska studier av Tirzepatide
Tirzepatide har genomgått omfattande kliniska prövningar, där det har visat sig vara mycket effektivt för att behandla både fetma och T2D. I dessa studier har deltagare som fått tirzepatide upplevt betydande minskningar i kroppsvikt och förbättringar i deras blodsockernivåer jämfört med andra behandlingar.
Resultat från SURPASS- och SURMOUNT-studierna
I de omfattande SURPASS-studierna har tirzepatide jämförts med andra diabetesbehandlingar och har visat överlägsna resultat när det gäller att sänka HbA1c-nivåer (en viktig markör för blodsockerkontroll) och att minska kroppsvikt. Dessa studier har även visat att tirzepatide är effektivt i olika patientgrupper, inklusive de med hög risk för hjärt-kärlsjukdomar.
De parallella SURMOUNT-studierna har fokuserat på tirzepatides effekt på viktminskning hos överviktiga och feta individer utan diabetes. Resultaten från dessa studier har visat att tirzepatide kan leda till en viktminskning på upp till 20,9% efter 72 veckors behandling, vilket är betydligt mer än vad som kan uppnås med andra behandlingsalternativ.
Pågående och framtida studier
Forskningen kring tirzepatide fortsätter, med pågående studier som undersöker dess effekter på andra metabola sjukdomar, som hjärtsvikt och kronisk njursjukdom, samt dess långsiktiga säkerhet och effektivitet.
GLP-1R/GCGR Co-agonister: En djupdykning #
Bakgrunden till GLP-1R/GCGR Co-agonister
GLP-1R/GCGR co-agonister är läkemedel som riktar sig mot både GLP-1-receptorn och glukagonreceptorn (GCGR) för att öka deras effekt. Medan GLP-1 är välkänt för att hjälpa till att kontrollera blodsockernivåer och minska aptiten, spelar glukagon en viktig roll i att öka kroppens energiförbrukning och minska fettlagring.
Fördelarna med GLP-1R/GCGR Co-agonister
Kombinationen av dessa två mekanismer i ett enda läkemedel har visat sig vara mycket effektiv för att minska kroppsvikt. Detta sker genom att öka energiförbrukningen, minska matintaget och förbättra kroppens förmåga att använda fett som energikälla. Dessutom har dessa co-agonister visat positiva effekter på leverns funktion och fettmetabolism.
Kliniska framsteg och utmaningar
Ett av de mest studerade läkemedlen i denna kategori är SAR425899, som visade sig vara mycket effektivt i prekliniska studier för att minska kroppsvikt och förbättra blodsockernivåer. Trots dessa lovande resultat stötte forskarna på utmaningar i de kliniska prövningarna, där vissa patienter upplevde biverkningar som illamående och kräkningar. Detta ledde till att utvecklingen av SAR425899 avbröts.
Mazdutide och dess potential
Mazdutide är ett annat GLP-1R/GCGR co-agonistläkemedel som har visat stor potential. I kliniska studier har mazdutide visat sig minska kroppsvikt och förbättra blodsockerkontroll hos personer med fetma. Läkemedlet har också visat förmåga att minska fettinlagring i levern, vilket gör det till en lovande kandidat för behandling av metabola sjukdomar.
Cotadutide: ett läkemedel för levern
Cotadutide, även känt som MEDI0382, är ett läkemedel som har utvecklats för att behandla både fetma och leverproblem som fettlever (även kallat MASLD eller MASH). I prekliniska studier har cotadutide visat sig minska fettinlagringen i levern och förbättra leverfunktionen. Läkemedlet har också visat positiva effekter på blodsockernivåer och kroppsvikt.
Kommande viktminskningsläkemedel 2025-2026 #
Under de kommande åren, 2025 och 2026, förväntas vi se en betydande utveckling inom området viktminskningsläkemedel. Forskare och läkemedelsföretag arbetar intensivt med att utveckla nya behandlingar som är både effektiva och säkra för personer som kämpar med fetma och relaterade metabola sjukdomar.
Mazdutide
Mazdutide, utvecklat av Innovent Biologics i samarbete med Eli Lilly, är ett av de mest spännande läkemedlen som förväntas nå marknaden under denna period. Mazdutide är en GLP-1R/GCGR co-agonist, vilket innebär att den stimulerar både GLP-1- och glukagonreceptorer.
Denna kombination gör det möjligt att inte bara minska aptiten utan också öka kroppens energiförbrukning, vilket leder till effektiv viktminskning. Mazdutide har visat lovande resultat i kliniska studier och kan erbjuda en ny behandlingsmöjlighet för personer med fetma.
Cotadutide
Cotadutide, utvecklat av AstraZeneca, är ett annat läkemedel som förväntas spela en viktig roll i framtidens fetmabehandlingar. Precis som Mazdutide är Cotadutide en GLP-1R/GCGR co-agonist, men den har också visat sig vara särskilt effektiv för att behandla icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD), som är vanligt förekommande hos personer med fetma.
Detta läkemedel kan därför vara särskilt användbart för patienter som inte bara behöver gå ner i vikt utan också hantera leverrelaterade problem.
Retatrutide
Retatrutide, som utvecklas av Eli Lilly, är en triagonist som riktar sig mot tre olika hormonreceptorer: GLP-1, GIP och glukagon. Genom att påverka dessa tre receptorer samtidigt kan Retatrutide erbjuda en kraftfull behandling för viktminskning.
I tidiga kliniska studier har Retatrutide visat sig ge betydande viktminskning och förbättrad blodsockerkontroll. Det förväntas att detta läkemedel kommer att vara tillgängligt under 2025 eller 2026 och kan bli ett viktigt verktyg i kampen mot fetma.
Tirzepatid
Tirzepatid, som redan har visat sig vara effektivt i kliniska studier, kommer sannolikt att bli ännu mer etablerat under de kommande åren. Det är en GLP-1R/GIPR co-agonist som kombinerar två kraftfulla mekanismer för att främja viktminskning och förbättra metabol hälsa.
Tirzepatid har redan godkänts för behandling av typ 2-diabetes och förväntas bli ett ledande läkemedel inom viktminskning fram till 2025-2026.
Semaglutid och CagriSema
- Semaglutid (Wegovy) är redan en framgångsrik GLP-1R-agonist och används för både diabetes och viktminskning. Novo Nordisk fortsätter att utforska semaglutids potential, inklusive kombinationer med andra terapier.
- CagriSema, en kombination av semaglutid och amylin-analogen cagrilintid, är en annan lovande behandling under utveckling. Denna kombination syftar till att ytterligare förstärka viktminskningseffekten genom att kombinera GLP-1: s aptitdämpande egenskaper med amylins förmåga att sakta ner magsäckstömningen och förbättra mättnadskänslan.
Kvadrupel hormonbehandling
Även om de flesta läkemedel som för närvarande utvecklas fokuserar på två eller tre hormonreceptorer, finns det forskning på gång som utforskar möjligheten att kombinera fyra olika hormonagonister i en enda behandling.
Detta skulle kunna inkludera GLP-1, GIP, glukagon, och en fjärde komponent, som amylin eller FGF21 (fibroblasttillväxtfaktor 21), för att skapa en ännu mer omfattande och effektiv viktminskningsbehandling.
