Rybelsus – en komplett guide till tablettbehandling för viktnedgång

Inledning

Fetma och övervikt är några av vår tids mest utbredda folkhälsoproblem. I Sverige lever över 2 miljoner människor med fetma eller övervikt. Dessa tillstånd definieras utifrån kroppsmasseindex, eller body mass index (BMI) på engelska.

BMI används för att kategorisera kroppsvikt i olika klasser, och här är gränserna för övervikt, fetma och kraftig fetma:

1. Övervikt: BMI mellan 25,0 – 29,9

2. Fetma (grad 1): BMI mellan 30,0 – 34,9

3. Fetma (grad 2): BMI mellan 35,0 – 39,9

4. Kraftig fetma (fetma grad 3): BMI 40,0 eller högre

Dessa gränser fastställs av Världshälsoorganisationen (WHO) och används ofta inom hälso- och sjukvården för att bedöma riskerna kopplade till kroppsvikt. För första gången på fyra decennier verkar trenden vända, med en minskad förekomst av fetma i USA, och troligtvis ser vi en liknande utveckling i Sverige och Europa. 

Denna förändring beror till stor del, om inte helt, på de nya läkemedlen mot fetma som har revolutionerat behandlingen. Dessa läkemedel erbjuder skydd mot mycket mer än bara fetma; studier visar att de även minskar risken för hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt, njursjukdomar, demens, cancer och missbruksproblematik, såsom cigarettrökning och överkonsumtion av alkohol.

Semaglutid (GLP-1 receptoragonist)

GLP-1-receptoragonister, som semaglutid, utgör ett innovativt behandlingsalternativ för typ 2 diabetes, och erbjuder både effektiv sänkning av HbA1c och viktminskning. Dessa läkemedel, som finns i både injicerbar och orala former, dvs tabletter, kan också ha positiva effekter på kardiovaskulära riskfaktorer, såsom högt blodtryck, blodfetter och njurfunktion, vilket gör dem attraktiva för patienter med ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar.

Semaglutid i tablettform, under namnet Rybelsus, representerar ett betydande framsteg inom diabetesbehandling. Det unika med Rybelsus är att det kan tas som en oral tablett, till skillnad från andra GLP-1-receptoragonister som vanligtvis ges som injektioner. För att uppnå bästa effekt krävs dock noggrann följsamhet till doseringsanvisningarna, vilket är viktigt för att minimera risken för biverkningar.

Vad är GLP-1-receptoragonister?

1. GLP-1 (glukagonliknande peptid-1) är ett inkretinhormon som stimulerar insulinfrisättning från bukspottkörteln som svar på måltider.

2. GLP-1-receptoragonister efterliknar kroppens eget GLP-1, vilket resulterar i förbättrad glukoskontroll, minskad aptit och fördröjd magtömning.

Utvecklingen av Rybelsus

1. Semaglutid har tidigare funnits i injicerbar form (Ozempic och Wegovy).

2. Rybelsus (oral semaglutid) erbjuder nu ett alternativ för patienter som föredrar orala läkemedel framför injektioner.

3. Läkemedlet godkändes av FDA i 2019 och har visat sig vara effektivt i ett flertal kliniska studier för att minska HbA1c och kroppsvikt.

Användning och dosering av Rybelsus

Indikationer

1. Rybelsus är indicerat för behandling av vuxna med typ 2 diabetes för att förbättra glykemisk kontroll som komplement till diet och motion.

2. Det rekommenderas inte för användning vid typ 1 diabetes eller diabetisk ketoacidos.

3. Monoterapi: när metformin inte är lämpligt på grund av intolerans eller kontraindikationer.

4. Kombinationsbehandling: tillsammans med andra diabetesläkemedel för att förbättra den glykemiska kontrollen.

5. Rybelsus absorberas genom magtarmkanalen och kräver en tom mage för optimal absorption.

6. Biotillgängligheten är relativt låg (ca 1%), vilket gör att korrekt administrering är avgörande.

Dosering

1. Startdos: 3 mg en gång dagligen i 30 dagar.

2. Efter 30 dagar ökas dosen till 7 mg en gång dagligen.

3. Vid behov av ytterligare glukossänkning kan dosen ökas till 14 mg en gång dagligen.

4. Läkemedlet tas minst 30 minuter före dagens första måltid, dryck eller annan medicin, med en liten mängd vatten (maximalt 120 ml).

Övergång från subkutan till oral semaglutid

1. Patienter som tar subkutan semaglutid 0,5 mg/vecka kan byta till 7 mg eller 14 mg dagligen i oral form.

2. De som tar 1 mg/vecka kan övergå till 14 mg eller 25 mg oralt dagligen.

3. De som tar 2 mg/vecka kan byta till 25 mg eller 50 mg oralt dagligen.

4. Övergången kan påbörjas en vecka efter sista dosen av subkutan semaglutid. Vid kombinationsbehandling med metformin eller SGLT2-hämmare kan dessa läkemedel fortsätta i samma dos.

5. Vid behandling med semaglutid tillsammans med en sulfonureid eller insulin kan dosen av dessa läkemedel behöva sänkas för att minska risken för hypoglykemi (lågt blodsocker).

Tips för att öka effektiviteten

1. Semaglutid ska tas på fastande mage efter minst 8 timmars fasta och sväljas hel med upp till ett halvt glas vatten (cirka 120 ml). Tabletter får inte delas, krossas eller tuggas. Patienter bör vänta minst 30 minuter innan de äter, dricker eller tar andra orala läkemedel, eftersom kortare väntetid minskar semaglutidens absorption.

2. Regelbunden uppföljning av HbA1c och blodglukos rekommenderas för att justera doseringen.

3. För bästa resultat bör doseringsschemat följas noggrant. Om effekten av semaglutid är lägre än förväntat bör behandlande läkare vara medveten om att absorptionen kan variera, och att vissa patienter (2-4%) inte får någon exponering på grund av låg biotillgänglighet.

4. Om en dos glöms bort, ska den missade dosen hoppas över, och nästa dos tas som vanligt nästa dag.

5. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas att använda preventivmedel under behandling med semaglutid.

Särskilda patientgrupper:

1. Äldre: ingen dosjustering krävs baserat på ålder, men erfarenheten är begränsad för patienter över 75 år.

2. Nedsatt njurfunktion: ingen justering behövs för patienter med lindrig till svår nedsättning av njurfunktionen, men erfarenheten är begränsad för de med svår njursvikt. Semaglutid rekommenderas inte för patienter med terminal njursjukdom.

Biverkningar

Mycket vanliga:

1. Hypoglykemi vid användning med insulin eller sulfonureid.

2. Illamående

3. Diarré

Vanliga:

1. Hypoglykemi vid användning med andra perorala diabetesmedel

2. Minskad aptit

3. Komplikationer av diabetesretinopati hos individer med etablerad retinopati

4. Kräkningar

5. Buksmärta

6. Spänd buk

7. Förstoppning

8. Dyspepsi (ökad produktion av magsyra)

9. Gastrit (inflammation i magsäckens slemhinna)

10. Gastroesofageal reflux (sura uppstötningar)

11. Flatulens (gasbildning i tarmarna)

12. Trötthet

13. Förhöjt lipas – Lipas är ett enzym som bryter ned fetter i maten till mindre beståndsdelar, som fettsyror och glycerol, vilket gör det möjligt för kroppen att absorbera dessa. Det produceras huvudsakligen i bukspottkörteln (pankreas) men finns även i mindre mängder i magen och i tungan.

14. Förhöjt amylas – Amylas är ett enzym som bryter ned kolhydrater, specifikt stärkelse, till enklare sockerarter som maltos och glukos. Amylas produceras i både spottkörtlarna och bukspottkörteln. Salivamylas (även kallad ptyalin) startar nedbrytningen av stärkelse redan i munnen, medan pankreasamylas fortsätter nedbrytningen i tunntarmen.

15. Yrsel

16. Dysestesi – sensoriska störningar i huden

Mindre vanliga och sällsynta biverkningar:

1. Ökad hjärtfrekvens

2. Rapningar

3. Fördröjd magsäckstömning

4. Allergisk reaktion

Akut pankreatit – inflammation i bukspottkörteln

Hur man minskar biverkningar

1. Gradvis dosupptrappning rekommenderas för att minska risken för gastrointestinala biverkningar.

2. Informera patienterna om att illamåendet ofta minskar med tiden.

3. Anpassa andra blodsockersänkande läkemedel för att undvika hypoglykemi.

Hur fungerar Rybelsus i kroppen?

Verkningsmekanism

1. Semaglutid är en GLP-1-analog med 94 % likhet till kroppens eget GLP-1 och fungerar genom att aktivera GLP-1-receptorer. Det reglerar blodsocker och aptit genom att stimulera insulinfrisättning och hämma glukagon när blodsockret är högt, och har dessutom en mindre effekt på fördröjd magsäckstömning.

2. Semaglutid sänker fasteblodsocker och postprandiella blodsockernivåer (dvs efter måltid), med en minskning av fasteblodsocker med 22 % och postprandiellt blodsockernivåer med 29 % jämfört med placebo. Det minskar också postprandiellt glukagonsvar med 29 % och saktar ner tidig magsäckstömning, vilket dämpar höjningen av blodsocker efter måltid. Glukagon är ett hormon som frisätts av levern.

3. Det påverkar även aptitreglering i centrala nervsystemet, vilket bidrar till viktreduktion.

4. Semaglutid minskar triglycerider och kolesterol i fastande tillstånd med 19-20 % och reducerar postprandiella lipidnivåer med 24-30 %.

Effekter på insulin och glukagon

1. Ökar insulinfrisättningen vid höga blodglukosnivåer.

2. Minskar glukagonfrisättningen, vilket resulterar i sänkt leverglukosproduktion.

Kliniska läkemedelsprövningar

PIONEER 1 – Monoterapi

I en 26 veckor lång dubbelblind studie randomiserades 703 patienter med typ 2-diabetes, som inte hade uppnått tillräcklig blodsockerkontroll med enbart kost och motion, till behandling med semaglutid 3 mg, 7 mg, 14 mg eller placebo, en gång dagligen.

	Semaglutid 7 mg	Semaglutid 14 mg	Placebo
HbA1c (mmol/mol)
Förändring från studiestart	−13	−15	−3
Fasteblodsocker (mmol/l)
Förändring från studiestart	−1,5	−1,8	−0,2
Kroppsvikt (kg)
Förändring från studiestart	−2,3	−3,7	−1,4

Figuren ovan visar resultaten från den första kliniska prövningen PIONEER 1 där man ser minskningen av HbA1c. Det finns en tydlig effekt på HbA1c där man ser att Rybelsus resulterar i samma effekt som många andra diabetesläkemedel.

Figuren ovan visar resultaten för kroppsvikt. Effekten av Rybelsus på kroppsvikt är inledningsvis mycket blygsam för doserna 3 mg, 7 mg och 14 mg. Det är först efter 14 veckors behandling som skillnader i viktminskning börjar synas mellan de olika doserna. Efter 26 veckors behandling uppnådde studiedeltagarna en genomsnittlig viktminskning på 4 kg.

Det är viktigt att beakta deltagarnas kroppsvikt vid studiens början, eftersom de inte var kraftigt överviktiga. Därför kan man anta att effekten av Rybelsus skulle kunna vara större hos personer med en högre grad av övervikt.

PIONEER 5 studien

Syftet med studien PIONEER 5 var att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos Rybelsus hos patienter med typ 2-diabetes och måttlig njurfunktionsnedsättning, en grupp där det kan vara särskilt utmanande att kontrollera blodsockernivåerna på grund av begränsningar hos många diabetesläkemedel för patienter med nedsatt njurfunktion. Studien pågick i 26 veckor.

Deltagare: 324 vuxna med typ 2 diabetes och måttlig njurfunktionsnedsättning (eGFR på 30-59 mL/min/1,73 m²).

Behandlingsgrupper:

• Rybelsus 14 mg en gång dagligen
• Placebo

Figuren ovan visar resultat från PIONEER 5-studien, där en tydlig minskning av HbA1c noteras. Figuren visar en sänkning på ungefär 1,2 % enligt DCCT, vilket motsvarar cirka 13 mmol/mol enligt europeiska mått.

Figuren ovan visar hur kroppsvikten förändras under behandlingstiden på 26 veckor. Återigen ses en mycket blygsam effekt på kroppsvikten för oralt semaglutid jämfört med injektionsbehandlingar med samma läkemedel.

Viktiga resultat:

• Minskning av HbA1c:
  • Rybelsus 14 mg ledde till en statistiskt signifikant minskning av HbA1c (ungefär 1,0 procentenheter) jämfört med en minskning på 0,2 procentenheter med placebo.
• Säkerhetsprofil:
  • Gastrointestinala biverkningar, såsom illamående, rapporterades oftast, liknande de andra studierna i PIONEER-programmet.
  • Njurfunktionen (mätt med eGFR) förblev stabil under hela studien, vilket indikerar att Rybelsus inte förvärrade försämringen av njurfunktionen hos dessa patienter.

PIONEER 5-studien visade att Rybelsus 14 mg är effektivt för att sänka HbA1c hos patienter med typ 2 diabetes och måttlig njurfunktionsnedsättning utan att kompromissa med njurfunktionen.

Detta var betydelsefullt för att utöka användningen av Rybelsus till en bredare patientgrupp med ytterligare samsjukligheter, särskilt med tanke på att flera diabetesläkemedel är kontraindicerade hos individer med dålig njurfunktion.

PIONEER 6 – effekten av oral semaglutid på kardiovaskulära sjukdomar

PIONEER 6 var en klinisk studie som undersökte de kardiovaskulära effekterna av oral semaglutid (Rybelsus) hos patienter med typ 2-diabetes som har hög risk för hjärt-kärlsjukdom. Studien inkluderade 3 183 patienter och varade i cirka 16 månader. Målet var att utvärdera om semaglutid kunde minska risken för allvarliga hjärt-kärlhändelser, inklusive kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-dödlig stroke.

Figurerna ovan visar att Rybelsus inte har någon signifikant effekt på risken för akut hjärtinfarkt, stroke eller det kombinerade utfallet (kompositvariabeln) som omfattar dessa händelser. Detta indikerar att Rybelsus inte påverkar risken för icke-fatala kardiovaskulära händelser. Däremot visar den sista figuren (D) att oralt semaglutid kan ha en tydlig effekt på att minska dödligheten, med en riskreduktion på nästan 50 %.

PIONEER Plus – Hög dos Rybelsus 50 mg

PIONEER PLUS var en fas 3b-studie som utvärderade effekten och säkerheten av högre doser av oralt semaglutid (25 mg och 50 mg) jämfört med standarddosen 14 mg hos patienter med typ 2-diabetes som behövde ytterligare behandling för att förbättra sin glykemiska kontroll. Studien pågick i 68 veckor och inkluderade 1 606 patienter.

Resultaten visade att de högre doserna (25 mg och 50 mg) gav en större sänkning av HbA1c och mer uttalad viktminskning jämfört med 14 mg-dosen. Båda de högre doserna resulterade i en statistiskt signifikant minskning av HbA1c-nivåer och vikt, vilket indikerade förbättrad glykemisk kontroll och viktminskning hos de patienter som använde de högre doserna.

Semaglutid tolererades väl i studien, även om de högre doserna ledde till en ökad förekomst av gastrointestinala biverkningar, vilket är vanligt för GLP-1-receptoragonister. PIONEER PLUS-studien bidrog till en bättre förståelse av hur doseringen av oralt semaglutid kan anpassas för att ge bättre behandlingsresultat för patienter som behöver intensivare behandling.

Blodfetter och inflammatoriska markörer i PIONEER-studierna

CRP och hs-CRP

C-reaktivt protein (CRP) är en markör för inflammation i kroppen som produceras i levern och ökar vid inflammatoriska tillstånd. Högsensitivt CRP (hs-CRP) mäter lägre nivåer av CRP och används för att bedöma risk för hjärt-kärlsjukdomar, då även små ökningar kan indikera kronisk inflammation som bidrar till hjärtsjukdomar.

1. PIONEER 3 (Rybelsus vs Sitagliptin som är en DPP-4 hammare):

1. Blodfetter: Rybelsus resulterade i en minskning av LDL-kolesterol på cirka 0,2-0,4 mmol/L jämfört med sitagliptin. Förändringar i HDL-kolesterol och triglycerider var mindre uttalade, med en liten ökning av HDL och stabilisering av triglyceridnivåer.
2. Inflammatoriska markörer: hs-CRP minskade med cirka 10-15% i gruppen som fick Rybelsus jämfört med baseline, vilket tyder på en möjlig antiinflammatorisk effekt.

2. PIONEER 6:

1. Blodfetter: Rybelsus visade en minskning av LDL-kolesterol på i genomsnitt 0,3 mmol/L och en ökning av HDL-kolesterol med cirka 0,1 mmol/L. Totalkolesterolet minskade något, vilket bidrar till en förbättrad lipidprofil.
2. Inflammatoriska markörer: hs-CRP minskade med cirka 20% i gruppen som fick Rybelsus jämfört med placebo, vilket kan bidra till en minskad inflammatorisk belastning och potentiellt lägre risk för kardiovaskulära händelser.

3. PIONEER 7 (flexibel doseringsstudie):

1. Blodfetter: Rybelsus resulterade i en minskning av LDL-kolesterol på upp till 0,4 mmol/L och en mindre ökning av HDL-kolesterol på cirka 0,05 mmol/L. Triglyceriderna minskade med cirka 0,1 mmol/L jämfört med baseline.
2. Inflammatoriska markörer: hs-CRP minskade med ungefär 12% i Rybelsus-gruppen, vilket speglar en minskning av den systemiska inflammationen.

4. PIONEER 8 (patienter som behandlas med insulin):

1. Blodfetter: Rybelsus minskade LDL-kolesterol med cirka 0,3 mmol/L och triglycerider med cirka 0,2 mmol/L, medan HDL-nivåerna ökade något, med en ökning på 0,05 mmol/L.
2. Inflammatoriska markörer: hs-CRP minskade med omkring 15% i gruppen som behandlades med Rybelsus, vilket antyder en potentiell antiinflammatorisk effekt även hos patienter som redan använder insulin.

5. PIONEER 9 och 10 (Studier på Japanska Populationer):

• Blodfetter: Minskning av LDL-kolesterol låg runt 0,2-0,3 mmol/L i båda studierna, med en liten ökning i HDL-kolesterol på cirka 0,05 mmol/L. Triglyceridnivåerna minskade också något med 0,1-0,15 mmol/L.
• Inflammatoriska markörer: hs-CRP minskade med cirka 10-15% i Rybelsus-grupperna, vilket speglar de resultat som observerats i andra studier med liknande effekt på inflammation.

Sammanfattning av resultat från kliniska läkemedelsstudier

Effekter på HbA1c, BMI, blodtryck och lipider

HbA1c

1. Rybelsus har i kliniska studier visat sig sänka HbA1c med i genomsnitt 1-1,5 procentenheter beroende på dos och baslinjenivåer.
2. Effekten är dosberoende, med högre doser som ger större sänkning av HbA1c.

BMI och viktminskning

1. Patienter som använder Rybelsus upplever ofta viktreduktion som en positiv bieffekt.
2. I studier har en viktnedgång på 2-4 kg rapporterats vid behandling i 6-12 månader. PIONEER PLUS studien visade att på maximala dosen Rybelsus (50 mg) noterades som bäst en viktminskning på 8 kg. Detta går dock inte att jämföra med injektionsbehandling som ibland åstadkommer upp mot 25% viktnedgång.

Blodtryck

1. Måttlig blodtryckssänkning har observerats som en sekundär effekt, troligtvis som en följd av viktnedgång och förbättrad insulinresistens.

Lipider

1. Rybelsus har visat sig ge en förbättring av lipidprofilen hos patienter, inklusive sänkning av LDL-kolesterol och triglycerider.
2. Effekten är mer uttalad vid längre behandlingsperioder och i samband med viktnedgång.

Kostnader och ekonomiska överväganden

Kostnadseffektivitet

1. Rybelsus kan vara kostsamt jämfört med andra orala antidiabetika, men det kan motiveras av dess effekt på HbA1c och vikt.
2. Jämförelser med injicerbara GLP-1-analoger visar på liknande kostnader, men fördelen är den orala administreringsvägen.

Subventionering

1. Rybelsus är i vissa länder subventionerat för patienter som uppfyller specifika kriterier, t.ex. misslyckad behandling med metformin och andra antidiabetika.

Praktiska överväganden för läkare

1. Diskutera kostnadsfrågan med patienten och bedöm fördelar och nackdelar med behandlingen i relation till patientens ekonomiska situation.
2. Överväg att kombinera Rybelsus med andra billigare antidiabetika för att optimera behandlingskostnaden.

Vad man bör tänka på vid användning av Rybelsus

Patientval

1. Rybelsus är särskilt lämpligt för patienter som föredrar en oral medicinering framför injektioner.
2. Patienter med mag-tarmproblem bör övervakas noggrant eftersom Rybelsus kan förvärra vissa symtom.

Uppföljning och monitorering

1. Regelbunden monitorering av HbA1c, blodtryck och vikt är avgörande för att bedöma läkemedlets effekt.
2. Justera doseringen baserat på patientens tolerans och glykemiska respons.

Viktiga interaktioner

1. Interaktioner med andra blodsockersänkande läkemedel bör övervägas för att undvika hypoglykemi.
2. Ingen signifikant interaktion med vanliga blodtryckssänkande medel eller statiner har rapporterats, men fortsatt övervakning rekommenderas.

Skillnader mellan tablettbehandling och injektion med Semaglutid

Semaglutid har olika effekter på viktminskning beroende på administreringssätt, främst på grund av variationer i hur läkemedlet påverkar GLP-1-receptorerna i kroppen. Injektioner av semaglutid, som administreras subkutant, ger en mer stabil och jämn stimulering av GLP-1-receptorerna över tid, vilket leder till en kraftigare aptitdämpande effekt och därmed större viktminskning.

Skillnaderna i viktminskning mellan oralt administrerat Rybelsus (semaglutid) och injicerbart semaglutid kan även tillskrivas hur läkemedlet absorberas, distribueras, metaboliseras och utsöndras i kroppen. Den orala formen av semaglutid, Rybelsus, har en låg biotillgänglighet, vilket innebär att endast en liten del av läkemedlet når blodomloppet efter att ha passerat mag-tarmkanalen.

Detta leder till en lägre koncentration av aktiv substans i kroppen jämfört med subkutan administrering. Rybelsus 50 mg resulterar därför i en långsammare och mer varierande absorption, vilket minskar den övergripande effekten på aptit och energiintag.

Sammanfattning

Rybelsus representerar ett innovativt alternativ för behandling av typ 2 diabetes genom sin unika orala formulering av semaglutid. Fördelarna med Rybelsus inkluderar effektiv HbA1c-sänkning, viktminskning och potentiella positiva effekter på kardiovaskulära riskfaktorer.

Samtidigt kräver läkemedlet en strikt följsamhet till administreringsråd för optimal effekt och hantering av biverkningar. För kliniker är det viktigt att väga fördelarna mot kostnaden och att välja rätt patienter för denna behandling för att maximera de terapeutiska fördelarna.